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Em 1995, Miller mudou-se para Los Angeles para seguir uma carreira de actor. Ele afirmou que seu caminho rochoso para o estrelato “foi muito tempo na vinda e houve muitas chatices e muitos fracassos e bloqueios de estrada, mas eu não consegui me afastar dele”. Precisava dele como precisava de ar, era apenas algo que tinha de fazer”. A primeira aparição de Miller na TV foi como o monstro marinheiro Gage Petronzi na Buffy the Vampire Slayer (“Go Fish”, 1998).
O primeiro papel principal de Miller foi em 2002 como o sensível e introvertido David Scott na mini-série Dinotopia da ABC. Depois de aparecer em alguns pequenos papéis na televisão, ele passou a co-estrelar no filme The Human Stain 2003, interpretando a versão mais jovem do personagem de Anthony Hopkins, Coleman Silk. Ele se identificou fortemente com o dilema central do filme, sobre um homem negro que escolhe “passar” como branco. Miller trabalhou extensivamente no papel, não apenas na pesquisa de Anthony Hopkins, mas embarcando em um regime de quatro meses para retratar com precisão Seda como um boxeador. Também em 2003, ele teve um papel menor no filme Underworld, interpretando um médico e amigo do personagem Michael Corvin.
Em 2005, Miller foi elenco de Michael Scofield no drama de televisão Prison Break da Fox Network. Ele interpretou o papel de um engenheiro estrutural talentoso que criou um esquema elaborado para ajudar seu irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), a escapar do corredor da morte depois de ser considerado culpado de um crime que ele não cometeu. O seu personagem tinha uma tatuagem de corpo inteiro (frente e costas). Cobrindo tanto a frente do tronco de Miller como as costas, juntamente com ambos os braços dos ombros aos pulsos, os efeitos especiais para a tatuagem demoraram mais de quatro horas para serem aplicados. A sua actuação no espectáculo valeu-lhe uma nomeação para o Prémio Globo de Ouro 2005 para Melhor Actor de uma Série Dramática. O show foi terminado em 2009 após quatro temporadas, mas uma nova quinta temporada de nove episódios foi lançada no dia 4 de abril de 2017, com Miller ressuscitando seu papel.
Miller apareceu em dois videoclipes de Mariah Carey, “It’s Like That” como convidada de festa e “We Belong Together” como seu interesse amoroso. O diretor Brett Ratner, que dirigiu o episódio piloto de Prison Break, também foi contratado para dirigir os dois vídeos de Carey. Ratner decidiu usar Miller nos vídeos também.
Além disso, Miller estreou Miller na estreia da Temporada 11 da Lei & Ordem: Unidade Especial de Vítimas como Detective Nate Kendall, um detective da Esquadra 24 do Departamento de Polícia de Nova Iorque. Ele também participou da série Resident Evil: Afterlife, o quarto filme da série de filmes de sucesso comercial Resident Evil baseado na série de videogames do mesmo nome; Miller interpreta Chris Redfield, um dos protagonistas da série de videogames.
Miller escreveu o roteiro do filme Stoker, assim como uma prequela para Stoker, Tio Charlie. Ele usou o pseudônimo Ted Foulke, explicando depois: “Eu só queria que os roteiros afundassem ou nadassem por conta própria”. O roteiro de Miller foi votado para a “Lista Negra” 2010 dos 10 melhores roteiros improdutivos e, em seguida, fazendo as rondas em Hollywood. O filme é sobre uma adolescente que deve lidar com um tio misterioso após a morte de seu pai. Miller descreveu-o como um “filme de terror, um drama familiar e um thriller psicológico”. Embora influenciado pelo Drácula de Bram Stoker, Miller esclareceu que Stoker não é uma história de vampiros. Hitchcock’s Shadow of a Doubt também influenciou o filme, mas apenas como um ponto de partida, a partir do qual a história toma uma direção diferente. Park Chan-wook dirigiu, com as estrelas Mia Wasikowska como adolescente, Nicole Kidman como mãe, e Matthew Goode como tio. O filme foi lançado em 2013, e recebeu críticas geralmente positivas da crítica.
Em julho de 2014, foi anunciado que Miller se juntou ao elenco da série The CW superhero The Flash em um papel recorrente como Leonard Snart / Captain Cold. Ele fez a sua primeira aparição no quarto episódio da primeira temporada, e repreendeu o seu papel em Legends of Tomorrow. Estes programas reuniram-no com o seu co-estrela de Prison Break Dominic Purcell, que retratou Mick Rory / Heat Wave. Miller saiu de Legends of Tomorrow como uma série regular no final da primeira temporada, mas assinou um contrato com a Warner Bros. TV para continuar retratando Snart simultaneamente em vários programas no Arrowverse.
Miller escreveu o roteiro para o filme de terror de 2016 The Disappointments Room, produzido pela Voltage Pictures e Killer Films. O filme recebeu críticas negativas da crítica. Ele está em negociações para escrever a adaptação do roteiro do romance A História de Edgar Sawtelle, de David Wroblewski, que será produzido por Oprah Winfrey e Tom Hanks, entre outros.
Em 2020, Wentworth anunciou que não estava mais interessado em desempenhar papéis diretos para cinema ou televisão e que não participaria de uma sexta temporada de Prison Break se ela fosse produzida.