W 1995 roku Miller przeniósł się do Los Angeles, aby kontynuować karierę aktorską. Stwierdził, że jego skalista droga do gwiazdorstwa „była długa w nadchodzącym czasie i było wiele wzlotów i wiele porażek i blokad na drodze, ale nie mogłem od tego odejść. Potrzebowałem tego jak powietrza, to było coś, co musiałem zrobić”. Pierwszym występem Millera w telewizji była rola studenta-potwora morskiego Gage’a Petronzi w Buffy the Vampire Slayer („Go Fish”, 1998).
Pierwszą główną rolą Millera była w 2002 roku rola wrażliwego, introwertycznego Davida Scotta w mini serialu ABC „Dinotopia”. Po pojawieniu się w kilku pomniejszych rolach telewizyjnych, przeszedł do roli współgwiazdy w filmie The Human Stain z 2003 roku, grając młodszą wersję postaci Anthony’ego Hopkinsa, Colemana Silka. Mocno utożsamiał się z głównym dylematem filmu, opowiadającym o czarnoskórym mężczyźnie, który decyduje się „podawać się” za białego. Miller intensywnie pracował nad rolą, nie tylko badając Anthony’ego Hopkinsa, ale także podejmując się czteromiesięcznej diety, aby dokładnie sportretować Silka jako boksera. Również w 2003 roku, miał niewielką rolę w filmie Underworld, grając lekarza i przyjaciela postaci Michael Corvin.
W 2005 roku, Miller został obsadzony jako Michael Scofield w Fox Network’s dramat telewizyjny Prison Break. Grał rolę utalentowanego inżyniera budowlanego, który stworzył misterny plan, aby pomóc swojemu bratu, Lincolnowi Burrowsowi (Dominic Purcell), uciec z celi śmierci po tym, jak został uznany za winnego zbrodni, której nie popełnił. Jego postać miała tatuaż na całej górnej części ciała (z przodu i z tyłu). Tatuaż obejmował zarówno przód tułowia Millera, jak i jego plecy, a także obie ręce od barków po nadgarstki. Efekty specjalne do jego wykonania trwały ponad cztery godziny. Jego występ w serialu przyniósł mu nominację do Złotego Globu w 2005 roku w kategorii Najlepszy Aktor w Serialu Dramatycznym. Program został zakończony w 2009 roku po czterech sezonach, ale nowy dziewięcioodcinkowy piąty sezon został wydany 4 kwietnia 2017 roku, z Millerem powtarzającym swoją rolę.
Miller pojawił się w dwóch teledyskach Mariah Carey, „It’s Like That” jako gość imprezy i „We Belong Together” jako jej interes miłosny. Reżyser Brett Ratner, który wyreżyserował pilotażowy odcinek Prison Break, został również zatrudniony do wyreżyserowania dwóch teledysków Carey. Ratner postanowił wykorzystać Millera w teledyskach, jak również.
W dodatku, Miller gościnnie wystąpił w premierze 11 sezonu Law & Order: Special Victims Unit jako detektyw Nate Kendall, detektyw z Precinct 24 Departamentu Policji w Nowym Jorku. Pojawił się również w Resident Evil: Afterlife, czwartym filmie w komercyjnie udanej serii filmów Resident Evil opartej na serii gier wideo o tej samej nazwie; Miller gra Chrisa Redfielda, jednego z bohaterów serii gier wideo.
Miller napisał scenariusz do filmu Stoker, a także prequel do Stokera, Uncle Charlie. Używał pseudonimu Ted Foulke, później wyjaśniając: „Chciałem tylko, aby scenariusze tonęły lub pływały na własną rękę.” Scenariusz Millera trafił na „Czarną listę” z 2010 roku, na której znalazło się 10 najlepszych nieprodukowanych scenariuszy, krążących wówczas po Hollywood. Film opowiada o nastoletniej dziewczynie, która po śmierci ojca musi poradzić sobie z tajemniczym wujkiem. Miller określił go jako „horror, dramat rodzinny i thriller psychologiczny”. Mimo że film powstał pod wpływem Draculi Brama Stokera, Miller wyjaśnił, że Stoker nie jest opowieścią o wampirach. Cień wątpliwości Hitchcocka również miał wpływ na film, ale tylko jako punkt wyjścia, od którego historia obiera inny kierunek. Reżyserii podjął się Park Chan-wook, a w rolach głównych wystąpili: Mia Wasikowska jako nastolatka, Nicole Kidman jako matka i Matthew Goode jako wujek. Film został wydany w 2013 roku i otrzymał ogólnie pozytywne recenzje od krytyków.
W lipcu 2014 roku ogłoszono, że Miller dołączył do obsady serialu superbohaterskiego The CW The Flash w powracającej roli jako Leonard Snart / Captain Cold. Po raz pierwszy pojawił się w czwartym odcinku pierwszego sezonu, i powtórzył swoją rolę w Legends of Tomorrow. Te pokazy ponownie połączyły go z jego gwiazdą Prison Break Dominic Purcell, który portretował Mick Rory / Heat Wave. Miller opuścił Legends of Tomorrow jako serial regularny na koniec sezonu pierwszego, ale podpisał kontrakt z Warner Bros. TV, aby kontynuować portretowanie Snarta jednocześnie na wielu pokazach w Arrowverse.
Miller napisał scenariusz do horroru 2016 The Disappointments Room, wyprodukowanego przez Voltage Pictures i Killer Films. Film otrzymał negatywne recenzje od krytyków. Podobno jest w trakcie negocjacji w sprawie napisania ekranizacji powieści The Story of Edgar Sawtelle autorstwa Davida Wroblewskiego, która ma zostać wyprodukowana między innymi przez Oprah Winfrey i Toma Hanksa.
W 2020 roku Wentworth ogłosił, że nie jest już zainteresowany graniem prostych ról dla filmu lub telewizji i że nie weźmie udziału w szóstym sezonie Prison Break, jeśli zostanie wyprodukowany.