Abstract
O objectivo deste estudo clínico é examinar os efeitos de uma fórmula de fitoterapia chinesa (Jia Wei Liu Jun Zi Tang: JWLJZT) nos sintomas motores e não motores, e nas complicações da terapia convencional na doença de Parkinson idiopática (DP), usando um desenho de adição. Cinquenta e cinco pacientes com DP foram alocados aleatoriamente para receberem fitoterapia chinesa ou placebo durante 24 semanas. A principal medida de resultado foi o questionário de 39 itens sobre a doença de Parkinson (PDQ-39). As medidas de resultados secundários incluíram a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS), a Pesquisa de Saúde Short-Form-36 (SF-36), a Escala de Depressão Geriátrica (GDS), diários caseiros e uma gama de escalas de classificação de categorias. JWLJZT resultou em uma melhoria significativa na UPDRS IVC quando comparada com placebo com 12 semanas (P = .039) e 24 semanas (P = .034). Além disso, os pacientes do grupo de fitoterapia chinesa também mostraram uma melhora significativa nos escores de comunicação PDQ-39 com 12 semanas (P = .024) e 24 semanas (P = .047) quando comparados com o grupo placebo. Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento e controle para as variáveis SF-36, pontuação GDS ou o tempo médio diário “on-off”. Um caso de diarréia leve foi observado no grupo de tratamento. Os achados sugerem que o JWLJZT pode aliviar algumas complicações não-motoras da terapia convencional e melhorar a capacidade de comunicação em pacientes com DP. Os resultados deste estudo piloto justificam estudos clínicos multicêntricos maiores para avaliar a eficácia e tolerabilidade a longo prazo do JWLJZT e para elucidar os mecanismos pelos quais ele afeta a função da DP.
1. Introdução
A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa com deficiências motoras proeminentes que incluem tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e anormalidade postural. Estudos epidemiológicos mostram que a prevalência da DP nos países industrializados é geralmente estimada em 0,3% da população total e em ~1% em pessoas com mais de 60 anos de idade. Um estudo anterior da população chinesa em Hong Kong relatou que a prevalência entre aqueles com 55 anos de idade foi de 0,5% .
Apesar de vários avanços na compreensão da DP, o tratamento farmacológico da DP pela medicina ocidental é principalmente para o manejo dos sintomas. Entre os diferentes tratamentos farmacológicos, a levodopa continua a ser a mais eficaz e continua a ser a base da terapia. No entanto, o uso prolongado da levodopa pode causar complicações motoras incapacitantes, particularmente discinesias e flutuações motoras, que limitam a sua utilidade. Ambas as complicações motoras foram encontradas em ~40 e 70% dos pacientes após 5 anos e 15 anos de tratamento com levodopa, respectivamente. Além disso, combinados com anormalidades motoras, muitos aspectos não motores da DP podem afetar significativamente a qualidade de vida dos pacientes, causando problemas como disfunção autonômica, constipação intestinal, náusea, interrupção do sono, dor, sonolência diurna excessiva e distúrbios de humor. Esses problemas frequentemente não respondem e podem até ser agravados por tratamentos médicos convencionais.
Em vista dos efeitos colaterais indesejáveis a longo prazo da medicina ocidental, muitos pacientes buscam tratamento alternativo para a DP. A medicina tradicional chinesa (MTC) tem sido usada há séculos para tratar condições como tremores de mãos e tremores de cabeça que correspondem ao termo moderno “DP”. Até hoje, a medicina chinesa à base de ervas continua a ser muito popular para o tratamento da DP em países asiáticos, como a China, a Coreia e o Japão. Em um estudo feito por Rajendran et al., foi observado que 40% dos pacientes com DP usam pelo menos uma forma de terapia alternativa. A medicina herbal é uma das três formas mais populares de terapia alternativa adotadas pelos pacientes com DP. No entanto, existem muito poucos ensaios clínicos rigorosamente concebidos que examinem a eficácia da MTC na DP. Um estudo do Japão avaliou o papel da medicina herbácea chinesa em pacientes com Parkinson induzido por antipsicóticos . Com o uso de uma fórmula padrão de 10 erva, os investigadores demonstraram uma redução significativa do tremor em pacientes.
Medicina ocidental antipsicótica, os diagnósticos de MTC da DP dividem-se em diferentes categorias, de acordo com a constituição fundamental do paciente. De acordo com a teoria da MTC, a DP é uma condição que representa um esgotamento de energia, especialmente no baço e no estômago. Os medicamentos fitoterápicos têm sido utilizados no tratamento da DP sob a orientação geral de “fortalecer o baço e regular o estômago”. “Jia Wei Liu Jun Zi Tang” (JWLJZT) é uma formulação antiga desenvolvida por um médico de MTC Zhang Lu em 1695 DC, com a função específica de tonificar a energia (Qi) do baço e estômago; tem sido usada para tratar sintomas que agora são definidos como DP . Neste estudo, determinamos o efeito desta formulação da fitoterapia chinesa sobre os sintomas e qualidade de vida de pacientes com DP idiopática.
2. Métodos
2.1. Pacientes
Todos os pacientes com DP idiopática (entre 20-80 anos de idade) que se apresentaram ao Sr. e Sra. Chan Hon Yin Modern Chinese Medicine Research and Service Centre do Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong, foram examinados para elegibilidade. O diagnóstico da DP idiopática foi baseado nos critérios do Banco de Cérebros do Reino Unido. Os critérios de inclusão foram Hoehn & Yahr (H&Y) estágio 5, tratamento de levodopa ideal e estável por pelo menos 1 mês antes de iniciar o estudo, presença de flutuações motoras e discinesias durante as visitas ao centro, e condição médica estável que permitisse ao participante terminar o protocolo de tratamento. Mesmo quando a condição médica do paciente precisava de adaptação, ou seja, devido à ocorrência de outras doenças leves, mas não graves, como doença ativa cardíaca, hepática, renal ou neoplásica, essa adaptação não levou à exclusão.
Patientes com Parkinson atípico ou secundário, foram excluídos os casos de comprometimento cognitivo pronunciado clinicamente relevante (Mini Mental State Examination score 24), doença grave concorrente ou histórico de doença psicótica. Mulheres grávidas, lactantes ou que não mantiveram uma contracepção adequada não foram elegíveis. Não foi permitido o uso concomitante de medicamentos chineses que não o medicamento em estudo. Após avaliação por um neurologista, os pacientes elegíveis foram avaliados por um profissional de MTC para garantir sua elegibilidade para a formulação atual de MTC de acordo com as teorias de MTC. Os pacientes tiveram que ser diagnosticados com a síndrome de MTC de “astenia do baço e do estômago” antes da randomização. O consentimento escrito informado foi obtido de todos os pacientes elegíveis, e o protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Conselho de Revisão Institucional da Universidade Batista de Hong Kong (código de aprovação: HASC/05-06/12).
2.2. Desenho do Estudo
Este foi um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo. Os pacientes foram alocados aleatoriamente para receberem 24 semanas de formulação herbal ativa ou placebo com cada dose de seu tratamento com levodopa. A randomização bloqueada estratificada foi realizada dividindo a amostra na linha de base em participantes com H&Y estágios I, II, III ou IV, e então realizando uma randomização bloqueada dentro de cada um desses quatro estratos por uma lista de números aleatórios gerada por computador. A informação da randomização foi mantida em formato cego por um assistente de pesquisa independente (S.C.M.) que forneceu as drogas ativas e placebos. Foi mantida em um local distante da clínica onde os pacientes estavam sendo avaliados. Os envelopes de emergência com o código de randomização também foram guardados com o clínico de MTC (Y.C.L.) na Escola de Medicina Chinesa na Universidade Baptista de Hong Kong. O avaliador (W.F.K.) e os pacientes foram cegos para a alocação do tratamento durante o período de duração do estudo. As alocações de tratamento não foram reveladas até que o estudo estivesse concluído. O estudo começou em fevereiro de 2007 e terminou em junho de 2008.
2,3. Preparação herbal
Para este estudo, usamos grânulos de ervas preparados de acordo com a fórmula do médico da MTC Zhang Lu da Dinastia Qing (1695). Esta fórmula é específica para a síndrome da MTC que corresponde aos sintomas da DP, e é a base de muitos medicamentos de venda livre que estão amplamente disponíveis nas lojas de ervas chinesas em todo o mundo. Com base na receita original do JWLJZT, a preparação herbal utilizada neste estudo continha 11 ervas, conforme listado na Tabela 1. A produção de grânulos de ervas foi feita pela planta GMP da Eu Yan Sang Ltd (Hong Kong). A extração foi feita em um único lote para garantir uma qualidade consistente. Uma mistura das ervas foi extraída com água quente; depois disso, o extrato aquoso foi concentrado, seco em spray e colocado em sacos selados de alumínio opaco. Todas as ervas foram obtidas de fornecedores qualificados em Hong Kong e autenticadas nos Laboratórios de Teste e Certificação da Associação de Fabricantes Chineses e no Laboratório de Pesquisa e Análise Eu Yan Sang com base nos padrões especificados na Farmacopéia da República Popular da China (edição de 2005). Estes testes incluíram o exame macroscópico e microscópico de cortes transversais e pós, testes químicos e/ou análises cromatográficas. Foram realizados testes de contaminação por metais pesados, pesticidas e um teste de limite microbiano para garantir a segurança da utilização humana. Um placebo de aparência, tamanho e sabor similares foi feito usando lactose, ácido cítrico, caramelo e frutas Momordica charantia. Este foi embalado da mesma forma que o fitoterápico ativo em sacos opacos de alumínio. Todas as embalagens foram distribuídas por um pesquisador independente em outra sala, após as visitas dos pacientes. Os pacientes foram instruídos a dissolver os grânulos em cada embalagem em água quente e a beber uma vez por dia.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Avaliações
Avaliação da linha de base foi realizada antes da randomização e compreendeu: o questionário de 39 itens do Parkinson (PDQ-39 incluindo todas as dimensões e o índice único); a Escala Unificada de Classificação da DP (UPDRS); o Short Form-36 Health Survey (SF-36); a Escala de Depressão Geriátrica (GDS); e a Escala de Deficiência da Qi Spenic (DSQS) . Os efeitos secundários do tratamento convencional, por exemplo, secura da boca, prisão de ventre, náuseas, insônia, palpitação, fenômeno on-off, discinesias e problemas mentais, foram avaliados em uma entrevista estruturada desenvolvida para este fim. O diário domiciliar foi preenchido pelos pacientes ou seus cuidadores, cobrindo o período das 6 da manhã até a meia-noite (dividido em intervalos de 30 minutos) durante os 3 dias que antecederam a visita subsequente. Para cada segmento de meia hora, foi registrado se o paciente estava “ligado”, “desligado” ou “na cama”. A proporção de tempo “fora” enquanto acordado foi calculada dividindo-se o número total de horas “fora” durante 3 dias pelo número total de horas de vigília. A instrução formal para os pacientes completarem o diário de casa foi dada durante a primeira visita. A conformidade foi definida pelo uso de 70% da fitoterapia de estudo, e foi determinada pela contagem dos pacotes de MTC devolvidos. Eventos adversos (EA) foram relatados espontaneamente pelo paciente ou observados pelo investigador; a gravidade, resultado e causa hipotética de cada EA relatada foram avaliados e registrados.
O mesmo praticante de MTC (W.F.K.) também avaliou os pacientes durante cada visita com base na prática padrão de MTC, incluindo inspeção, auscultação e olfato, interrogação, tomada de pulso e palpação. Não foi permitida a alteração das medicações herbais do estudo durante o período de estudo.
Avaliações de acompanhamento foram realizadas para todos os pacientes com 12 semanas (no tratamento) e 24 semanas (no final do tratamento). A avaliação foi realizada no estado “on”, ou seja, no momento do efeito ótimo da medicação, conforme definido pelo paciente. Os exames de acompanhamento foram realizados em momentos semelhantes do dia para atenuar os efeitos das flutuações motoras.
2,5. Análise estatística
Baseado em estudos publicados anteriormente, um tamanho de amostra de 36 para o estudo foi calculado para ser suficiente para permitir a detecção de uma redução na medida do desfecho primário (PDQ-39 índice único) em 11 pontos com 80% de confiança para um nível de significância de 0,05.
Todas as análises de eficácia foram realizadas na população de intent-to-treat (ITT), que incluiu todos os pacientes aleatorizados que tiveram uma medida de base e pelo menos uma medida enquanto no medicamento em estudo. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS versão 12 (SPSS, Chicago, IL). A normalidade dos dados foi verificada pelo teste K-S. Para dados normalmente distribuídos, o teste t de Student independente foi aplicado para diferenças de 12 semanas e 24 semanas de linha de base, respectivamente, para os dois grupos de pacientes. As diferenças dentro dos grupos antes e depois das 12 e 24 semanas de tratamento foram determinadas usando o teste t pareado. Para dados não distribuídos normalmente, o teste U de Mann-Whitney ou o teste de Wilcoxon foi usado como apropriado. O valor A .05 foi considerado estatisticamente significativo.
3. Resultados
3.1. Pacientes
Um total de 106 pacientes com DP foram rastreados, dos quais 55 preencheram os critérios inclusivos e foram randomizados. Vinte e oito pacientes foram alocados para receber fitoterapia e 27 para receber placebo. O fluxo de pacientes e os motivos de exclusão são mostrados na Figura 1. Oito sujeitos foram excluídos da análise porque deixaram o estudo antes de qualquer teste pós-base. A análise foi realizada nos 47 sujeitos restantes, 22 no grupo da MTC e 25 no grupo do placebo. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos de tratamento no que diz respeito às características da linha de base (Tabela 2). Um total de 14 (25,5%) pacientes se retiraram do estudo durante o período do estudo: 7 (25%) no grupo da MTC e 7 (25,9%) no grupo do placebo. Vinte e um pacientes no grupo MTC e 20 pacientes no grupo placebo completaram o estudo.
3.2. Efeitos do tratamento dentro dos grupos
A pontuação média do índice único PDQ-39, total UPDRS e outros parâmetros com alteração significativa são mostrados na Tabela 3. A terapia de MTC reduziu significativamente as complicações da terapia de 4,22 pontos na linha de base para 3,36 pontos na 12a semana e 3,22 pontos na 24a semana (UPDRS Parte IV; ). A pontuação da UPDRS Parte IVC (outras complicações) no grupo da MTC melhorou significativamente de 1,09 para 0,64 pontos e 0,50 pontos na 12 e 24 semanas, respectivamente, (). As comunicações às 12 e 24 semanas pioraram significativamente no grupo placebo, de 23,75 para 30,67 pontos e 29,67 pontos, respectivamente (escala PDQ-39 Communications; ). Não houve diferença entre o grupo controle e o grupo MTC nos itens do SF-36 Health Survey. Também não houve mudanças significativas em outros parâmetros incluindo GDS, DSQS, tempo médio “off” e os itens de entrevista estruturada nos grupos teste e controle (Dados não mostrados).
3.3. Diferenças de Grupo
Comparações entre o grupo MTC e o grupo controle no PDQ-39 índice único, total UPDRS e outros parâmetros com diferença significativa estão resumidos na Tabela 4. A pontuação do PDQ-39 Comunicações melhorou no grupo MTC, mas piorou no grupo controle. As diferenças de grupo para esta escala foram significativas em ambos os pontos de tempo (). Não houve efeito de grupo no resto das secções do PDQ-39. A MTC reduziu as complicações da terapia (UPDRS Parte IV) mais do que o placebo às 12 semanas () mas não às 24 semanas. No entanto, houve uma tendência da MTC para melhorar a pontuação da UPDRS Parte IV mais do que placebo às 24 semanas (). A pontuação da UPDRS Parte IVC (outras complicações) melhorou significativamente mais com MTC do que com placebo em ambos os pontos de tempo (). Não houve efeito de grupo em outras partes da UPDRS (dados não mostrados). Para as medidas em SF-36, GDS, DSQS, tempo médio “off”, e os itens da entrevista estruturada, não houve diferenças significativas entre o grupo MTC e o grupo placebo (dados não mostrados).
3.4. Eventos adversos
A maioria dos pacientes tolerou bem o fármaco em estudo. Um paciente do grupo de MTC sofreu de diarreia leve. Nenhum outro efeito adverso foi relatado pelos pacientes.
4. Discussão
Apesar do entusiasmo generalizado pelo MTC entre o público, há poucos dados clínicos controlados sobre a sua eficácia. Nesta pesquisa, nós estudamos a eficácia de uma antiga formulação de MTC no tratamento da DP idiopática em pacientes chineses. Este estudo tem várias características especiais. Primeiro, embora existam diferenças significativas na teoria entre a MTC e a medicina ocidental convencional, conseguimos incluir pacientes com um diagnóstico confirmado tanto pelos critérios ocidentais da DP (Banco Britânico de Cérebros) como pelos critérios diagnósticos da MTC. Este desenho garantiu a inclusão de pacientes que potencialmente beneficiariam desta medicina herbácea. Em seguida, diferente de muitos estudos anteriores sobre o tratamento de MTC da DP, este foi um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo. Todos os medicamentos fitoterápicos e placebos foram embalados em sacos de alumínio idênticos para garantir a cegueira satisfatória dos pacientes e dos avaliadores. Além disso, avaliamos a qualidade de vida relacionada à saúde de cada paciente além de seus sintomas de DP.
Os resultados deste estudo mostraram que o JWLJZT, feito a partir de uma decocção chinesa de ervas, reduziu significativamente algumas complicações não-motoras em pacientes com DP sob tratamento com medicina convencional. A grande melhora foi refletida pela redução da pontuação na UPDRS IVC, que avaliou distúrbios gastrointestinais, como anorexia, náuseas e vômitos, distúrbios do sono, como insônia e hipersomnolência, e ortostatismo sintomático. Além dos resultados da UPDRS IVC, nossos resultados mostraram uma melhora significativa em todo o grupo UPDRS IV nos grupos JWLJZT após 12 e 24 semanas de tratamento. Contudo, estes resultados não são conclusivos porque a análise da UPDRS IV como três partes separadas não mostrou alterações significativas na secção de discinesias (UPDRS IV IV) nem na secção de flutuações clínicas (UPDRS IVB). Também não houve alteração significativa no tempo médio diário “off” nos dois grupos, medido pelos diários de casa, apesar de uma tendência de redução do tempo médio diário “off” nos grupos JWLJZT às 24 semanas (linha de base: 16,65 17,59 versus 24 semanas: 13,15 16,58, ). Nossos resultados são apoiados pelos resultados de um estudo clínico anterior que avaliou a eficácia de outro medicamento fitoterápico, “Zhenzhanning”(ZZN), na DP . Foi relatado que a freqüência de náuseas, vômitos, anorexia e hipotensão ortostática do grupo teste diminuiu significativamente mais do que no grupo controle. Além deste último estudo, outros experimentos clínicos com ervas medicinais chinesas demonstraram melhora significativa nas complicações não-motoras da terapia convencional, incluindo redução da insônia, sonhos vívidos, constipação, tontura e fadiga .
Um estudo clínico anterior avaliou os efeitos de uma prescrição similar à nossa (seis das ervas presentes em nossa formulação também estão em sua formulação) . Hiyama et al. avaliaram a eficácia do Liu Jun Zi Tang (LJZT) no tratamento de pacientes com DP com flutuação clínica. Ele se concentrou na influência do esvaziamento gástrico reduzido em pacientes com DP, o que pode levar a flutuações nos níveis plasmáticos de levodopa. Como resultado, eles usaram LJZT e levodopa no tratamento de sete pacientes de DP com flutuações motoras. A avaliação incluiu observação de tremor, rigidez e bradicinesias, escala subjetiva de pontuação do paciente, absorção de Acetaminofen e nível plasmático de levodopa. Duas semanas depois, os resultados mostraram que o LJZT melhorou significativamente a mobilidade do paciente e a percentagem de tempo médio diário “ligado”. Além disso, a frequência do desconforto gástrico, anorexia e náusea foram reduzidas. Entretanto, notou-se uma melhora no esvaziamento gástrico e na estabilidade do nível de levodopa plasmática. Isto pode explicar porque, em nosso estudo, o JWLJZT poderia aliviar complicações não-motoras que são efeitos colaterais agudos da levodopa, como náuseas, vômitos e hipotensão ortostática, porque estes efeitos se mostraram correlacionados com as concentrações de levodopa plasmática. Mais pesquisas básicas são necessárias para explorar os mecanismos subjacentes em detalhes. Nosso estudo foi projetado simplesmente para verificar os efeitos, não para elucidar os mecanismos desses efeitos do JWLJZT.
Outra observação importante do nosso RCT é que o JWLJZT afeta significativamente as comunicações conforme avaliadas pelo PDQ-39. Ao longo do estudo, os escores de comunicação do grupo controle pioraram, enquanto que no grupo de tratamento, a melhora foi observada às 12 e 24 semanas. As diferenças entre estes dois grupos foram significativas. O PDQ-39 mede a comunicação em diferentes contextos, incluindo a dificuldade com a fala, a sensação de incapacidade de comunicar adequadamente e a sensação de ser ignorado pelas pessoas. Na verdade, mudanças na fala e na voz em pacientes com DP ocorrem em até 80-90% dos casos e essas mudanças podem afetar a inteligibilidade, capacidade e desejo de comunicação. Em geral, os indivíduos sentem que perderam o controlo na comunicação, estão menos confiantes e têm dificuldade em transmitir a sua mensagem, com subsequente frustração, sentimentos de inadequação e sentimentos de perda de independência . Em consequência, o isolamento social pode ocorrer nesses pacientes, o que reduz muito a sua qualidade de vida e leva à depressão. Os nossos resultados proporcionam assim uma nova abordagem terapêutica para os pacientes com dificuldades de comunicação. Antes do nosso estudo, Cao e um colega avaliaram os efeitos de uma cápsula chinesa de fitoterapia “Naokangtai” em 62 casos de pacientes com DP. Seus resultados mostraram que os pacientes melhoraram na comunicação após 3 meses de tratamento de MTC. No entanto, não podemos excluir a possibilidade de que a consulta e a atenção do médico de MTC possa ter um impacto sobre estes resultados no nosso grupo de teste. Tais efeitos nunca foram estudados. Além disso, a comunicação é sensível a uma variedade de factores de stress de vida. Assim, é difícil discriminar os efeitos do tratamento daqueles factores de confusão. Portanto, os efeitos na comunicação observados em nosso estudo devem contribuir para a discussão em curso sobre possíveis mecanismos de ação e certamente merecem consideração em estudos futuros. Por exemplo, estudos clínicos adicionais usando a “Escala de Competência em Comunicação Autopercebida” (SPCC) específica seriam capazes de avaliar em profundidade o efeito da MTC na comunicação .
Neste estudo, JWLJZT não teve efeito sobre a anormalidade motora de Parkinson. Distinta da medicina ocidental convencional, o tratamento individualizado de acordo com o complexo de sintomas da MTC atual do paciente é considerado como uma característica importante da MTC. No entanto, devido às dificuldades na padronização e cegueira suficiente para o tratamento individualizado, não avaliamos a eficácia do tratamento individualizado neste estudo. O potencial inconveniente do tratamento padronizado é uma possível perda na eficácia dos tratamentos de fitoterapia chineses devido à falta de terapia individualizada, como realizada da forma tradicional. Um ensaio clínico com desenho adequado merece ser avaliado para avaliar a eficácia do tratamento individualizado com ervas em pacientes com DP .
Em conclusão, a prescrição de MTC de 11 erb resultou em uma melhora significativa em algumas complicações não-motoras do tratamento com medicina convencional e habilidades de comunicação em pacientes com DP idiopática. Estudos dos mecanismos bioquímicos pelos quais o JWLJZT afeta a DP poderia apontar o caminho para novos avanços e ainda melhor tratamento clínico da DP. Também são necessários estudos com amostras maiores que teriam maior poder estatístico e seriam capazes de determinar melhor se o JWLJZT pode oferecer controle a longo prazo da DP e retardar a progressão desta doença.
Funding
Acknowledgments
Os autores agradecem especialmente ao Sr. e Sra. Chan Hon Yin Modern Chinese Medicine Research and Service Centre da Hong Kong Baptist University no Queen Elizabeth Hospital pelo seu apoio durante todo o estudo.