Tamoxifen and Uterine Cancer

Tamoxifeno, um agente antiestrogênico não esteróide, é amplamente utilizado como terapia adjuvante para mulheres com câncer de mama. Foi aprovado pelos Estados Unidos. Food and Drug Administration para as seguintes indicações:

• Tratamento adjuvante do câncer de mama

• Tratamento do câncer de mama metastático

• Redução na incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

Porque os obstetras-ginecologistas freqüentemente tratam mulheres com câncer de mama e mulheres em risco da doença, podem ser consultadas para aconselhamento sobre o acompanhamento adequado das mulheres que recebem tamoxifen. O objectivo deste parecer do Comité é rever o risco e recomendar cuidados para prevenir e detectar o cancro do útero em mulheres que recebem tamoxifen.

Tamoxifen é um dos agentes conhecidos como moduladores selectivos de receptores de estrogénio (SERMs). Embora o efeito terapêutico primário do tamoxifeno seja derivado das suas propriedades antiestrogénicas, este agente também tem uma actividade estrogénica modesta. Nas dosagens padrão, o tamoxifeno pode estar associado à proliferação endometrial, hiperplasia, formação de pólipo, carcinoma invasivo e sarcoma uterino.

Muitos estudos constataram que o risco relativo aumentado de desenvolver câncer endometrial para mulheres que tomam tamoxifeno é duas a três vezes maior do que o de uma população com idade compatível 1 2 3. O nível de risco de câncer endometrial em mulheres tratadas com tamoxifen é dependente da dose e do tempo. Estudos sugerem que o estágio, grau, histologia e biologia dos tumores que se desenvolvem em indivíduos tratados com tamoxifeno (20 mg/d) não são diferentes dos que surgem na população geral 3 4. Entretanto, alguns relatos indicam que mulheres tratadas com uma dose maior de tamoxifeno (40 mg/d) são mais propensas a desenvolver tumores biologicamente mais agressivos 5,

Em um estudo precoce do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, a taxa de ocorrência de câncer endometrial entre usuários de tamoxifeno que foram administrados 20 mg/d foi de 1,6 por 1.000 pacientes/ano, comparado com 0.Neste estudo, a taxa de sobrevida livre de doença de 5 anos por câncer de mama foi 38% maior no grupo do tamoxifeno do que no grupo do placebo, sugerindo que o pequeno risco de desenvolver câncer endometrial é compensado pelo benefício significativo de sobrevida proporcionado pela terapia com tamoxifeno para mulheres com câncer de mama 3. A continuação da terapia do tamoxifeno durante 10 anos reduziu ainda mais o risco de recorrência e mortalidade por câncer de mama 6. Numa actualização de todos os ensaios do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project em pacientes com cancro da mama, a taxa de cancro endometrial foi de 1,26 por 1.000 pacientes por ano em mulheres tratadas com tamoxifen contra 0,58 por 1.000 pacientes por ano no grupo placebo 7.

Sarcoma uterino constituído por leiomiossarcoma, carcinosarcoma, sarcoma endometrial de alto grau, adenosarcoma e sarcoma não especificado, são raros e estimados em 8% de todos os casos de câncer uterino invasivo 8. Em uma revisão de todos os ensaios do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project para tratamento do câncer de mama, a taxa de sarcoma em mulheres tratadas com tamoxifen foi de 17 por 100.000 pacientes por ano contra nenhuma no grupo de placebo 7. Da mesma forma, em um ensaio separado de mulheres de alto risco sem câncer de mama tomando tamoxifen como parte de um ensaio de prevenção do câncer de mama com um seguimento mediano de 6.9 anos, houve quatro sarcomas (17 por 100.000 pacientes por ano) no grupo do tamoxifeno contra nenhum no grupo do placebo 7. Isto é comparado com a incidência de um a dois por 100.000 pacientes por ano na população geral 9. Os dados do National Surgical Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project são difíceis de interpretar devido à raridade dos sarcomas uterinos e ao facto do efeito do uso do tamoxifeno na taxa de sarcomas uterinos não ter sido um dos parâmetros primários ou secundários nos relatórios originais.

Os dados do National Surgical Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project prevention trial (P-1) sugerem que o risco de cancro da mama invasivo e não-invasivo é acentuadamente reduzido com a profilaxia do tamoxifeno. Neste estudo, no entanto, a razão de risco para desenvolver cancro endometrial foi de 2,53 em mulheres que utilizam tamoxifen, em comparação com mulheres que recebem um placebo 10. Além disso, a capacidade do tamoxifeno de induzir malignidade endometrial, assim como outras condições histopatológicas, parece diferir entre mulheres pré-menopausadas e pós-menopausadas. No estudo de prevenção de mulheres de alto risco, não houve diferença estatisticamente significativa nas taxas de câncer endometrial entre as mulheres tratadas com tamoxifeno e as do grupo placebo nas mulheres com 49 anos de idade ou mais; entretanto, em mulheres com 50 anos de idade ou mais, a taxa de risco foi de 4,01 (intervalo de confiança de 95%, 1,70-10,90) para as tratadas com tamoxifeno versus as que receberam placebo. A taxa anual foi de 3,05 casos malignos por 1.000 mulheres tratadas com tamoxifen versus 0,76 casos malignos por 1.000 mulheres que receberam placebo 10. Outro estudo de mulheres com câncer de mama revelou que mulheres pré-menopausadas, tratadas ou não tratadas, não tiveram diferenças na espessura endometrial no exame ultra-sonográfico, volume uterino ou achados histopatológicos, enquanto mulheres pós-menopausadas tratadas com tamoxifen tiveram significativamente mais anormalidades 11,

Ataques transversais foram explorados para rastrear mulheres assintomáticas usando tamoxifen para proliferação endometrial anormal ou câncer endometrial. A correlação entre as medidas ultra-sonográficas da espessura endometrial e a patologia anormal em usuárias assintomáticas do tamoxifeno é pobre devido à hipertrofia subepitelial induzida pelo tamoxifeno 12. Em mulheres assintomáticas que utilizam tamoxifen, o rastreamento do câncer endometrial com ultrassonografia transvaginal de rotina, biópsia endometrial, ou ambos, não se mostrou eficaz 13 14 15. Embora mulheres assintomáticas pós-menopausa tratadas com tamoxifeno não devam ter exames de rotina para diagnosticar a patologia endometrial, a sonoesterografia tem melhorado a precisão da ultra-sonografia ao excluir ou detectar alterações anatômicas, quando necessário 16,

Outros dados sugerem que grupos de baixo e alto risco de pacientes pós-menopausa podem ser identificados antes do início da terapia com tamoxifeno para câncer de mama 17 18 19. O rastreio pré-tratamento identificou 85 pacientes assintomáticas com pólipos benignos em 510 pacientes na pós-menopausa com câncer de mama recém-diagnosticado (16,7%). Todos os pólipos foram removidos. No momento da polipectomia, duas pacientes apresentavam hiperplasias atípicas e posteriormente foram submetidas a histerectomias. As demais foram tratadas com tamoxifeno, 20 mg/d, por até 5 anos. A incidência de hiperplasia atípica foi de 11,7% no grupo com lesões iniciais versus 0,7% no grupo sem lesões (P<,0001), um aumento de 18 vezes no risco. Além disso, os pólipos desenvolveram-se em 17,6% do grupo com lesões iniciais versus 12,9% no grupo sem lesões. Há um risco aumentado de formação de pólipo endometrial secundário ao uso de tamoxifeno tanto em mulheres na pré-menopausa como na pós-menopausa 20,

Embora o uso simultâneo de progestina reduza o risco de hiperplasia endometrial e câncer em pacientes que recebem estrogênio sem oposição, o efeito da progestina no curso do câncer de mama e no endométrio de mulheres que recebem tamoxifeno não é conhecido. Portanto, tal uso não pode ser defendido como um meio de diminuir o risco em mulheres que tomam tamoxifen.

Com base nestes dados, o Comitê recomenda o seguinte:

• O uso de tamoxifen pode ser estendido para 10 anos com base em novos dados demonstrando benefício adicional.

• As mulheres que tomam tamoxifen devem ser informadas sobre os riscos de proliferação endometrial, hiperplasia endometrial, câncer endometrial e sarcomas uterinos. Elas devem ser encorajadas a relatar imediatamente quaisquer sintomas vaginais anormais, incluindo corrimento sanguíneo, manchas, coloração ou leucorréia.

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• Sangue vaginal anormal, corrimento vaginal com sangue, coloração ou manchas devem ser investigados.

• As mulheres pós-menopausadas que tomam tamoxifeno devem ser monitoradas de perto para sintomas de hiperplasia endometrial ou câncer.

• As mulheres em pré-menopausa tratadas com tamoxifeno não têm nenhum risco aumentado conhecido de câncer de útero e, como tal, não requerem nenhuma monitorização adicional além dos cuidados ginecológicos de rotina.

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• A menos que a paciente tenha sido identificada como estando em alto risco de câncer endometrial, a vigilância endometrial de rotina não provou ser eficaz para aumentar a detecção precoce de câncer endometrial em mulheres que usam tamoxifeno. Tal vigilância pode levar a procedimentos diagnósticos mais invasivos e dispendiosos e, portanto, não é recomendada.

• A evidência emergente sugere a presença de grupos de alto e baixo risco para o desenvolvimento de hiperplasias atípicas com tratamento com tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa, com base na presença ou ausência de pólipos endometriais benignos antes da terapia. Assim, pode haver um papel na triagem pré-tratamento de mulheres na pós-menopausa com ultrassonografia transvaginal e sonoesterografia quando necessário, ou histeroscopia de consultório antes do início da terapia com tamoxifeno.

• Se ocorrer hiperplasia endometrial atípica, deve ser instituído um manejo ginecológico apropriado e o uso de tamoxifeno deve ser reavaliado. Se o uso continuado da terapia com tamoxifeno for aconselhado e os riscos forem aceitos pela paciente, a histerectomia deve ser considerada em mulheres com hiperplasia endometrial atípica. O uso do tamoxifeno pode ser reinstituído após a histerectomia para carcinoma endometrial, em consulta com o médico responsável pelo cuidado da mama da mulher.