Modulação da plasticidade induzida pela estimulação por manipulação fisiológica experimental concomitante
O efeito dos protocolos TMS indutores de plasticidade pode ser modulado pela estimulação concomitante. Nitsche e colegas de trabalho (2007) aplicaram o TDCS durante a PAS. Os parâmetros do TDCS foram suficientes para aumentar ou diminuir a atividade neuronal no córtex motor, como determinado em experimentos de controle, mas insuficientes para induzir efeitos facilitadores ou depressivos duradouros por conta própria. Esses autores utilizaram uma variante da PAS que induziu efeitos facilitadores fracos na excitação corticospinal quando aplicada no córtex motor ingênuo. Quando tDCS e PAS foram aplicadas simultaneamente, a redução da atividade do fundo neuronal por estimulação catódica resultou em um aumento prolongado da excitabilidade pela PAS, enquanto que o aumento da atividade do fundo neuronal transformou o efeito facilitador da PAS em um efeito depressor. Embora este experimento não teste diretamente a plasticidade homeostática, o resultado é consistente com as previsões das regras homeostáticas que governam a indução da plasticidade pela PAS. A atividade da rede global neuronal aparentemente influenciou a plasticidade associativa homeostática, e isto levanta a possibilidade de que efeitos similares possam surgir quando a atividade da rede global é alterada pela experiência anterior.
Plasticidade em modelos de plasticidade sináptica também pode ser modulada pela aplicação de drogas ou hormônios ativos do SNC. Nestes casos, geralmente assume-se que não há efeitos priming induzidos pelas drogas, uma condição que é estritamente preenchida apenas com drogas inalatórias ou intravenosas aplicadas, que podem agir instantaneamente. Com drogas ingeridas oralmente, mudanças nas redes neuronais globais poderiam ter estado presentes por algum tempo antes da aplicação do protocolo de indução. Experiências empregando drogas foram projetadas para sondar os mecanismos fisiológicos da plasticidade induzida pela estimulação, pois as propriedades farmacológicas das drogas são conhecidas. Muitas das alegações de modulação da eficácia sináptica são derivadas de tais experimentos. Um objetivo adicional desses experimentos é encontrar formas de promover terapêuticamente a plasticidade induzida pela estimulação, usar a modulação da plasticidade induzida pela estimulação como um sistema modelo para previsões sobre manipulações terapêuticas de intervenções comportamentais e, finalmente, modular a plasticidade induzida pela estimulação de forma benéfica como meio terapêutico. Uma variante curta da cTBS (Gentner et al., 2008) pode melhorar a excitabilidade corticospinal (em vez da depressão habitual que ocorre com a aplicação mais prolongada da cTBS). Os efeitos de aumento da excitabilidade deste protocolo foram revertidos para um efeito depressivo da excitabilidade quando os sujeitos foram tratados com uma dose suficiente de nimodipina, um antagonista de Ca2 + canal (l-VGCC) do tipo l. A adição de bloqueio farmacológico do receptor NMDA pelo dextrometorfano ao tratamento da nimodipina também aboliu a depressão da cTBS causada pela nimodipina (Wankerl et al., 2010). Esta experiência forneceu suporte mecanicista para a relevância da magnitude da sinalização de cálcio para a indução de fenômenos do tipo LTP e LTD em humanos. De acordo com uma teoria influente (Lisman, 1989; Artola e Singer, 1993), se o LTP ou LTD dependente de atividade é induzido depende da magnitude e dinâmica dos diferentes níveis pós-sinápticos de Ca2 + induzidos pela estimulação. Se este mesmo princípio também se aplica a protocolos diferentes da TBS não foi completamente estabelecido.
Drogas como o dextrometorfano ou memantina têm sido usadas para sondar a ativação dos receptores NMDA como elemento necessário dos mecanismos fisiológicos induzidos na plasticidade induzida pela estimulação. A modulação dopaminérgica tem mostrado influenciar diferentemente o resultado de diferentes protocolos indutores de plasticidade. Os efeitos da dopamina são provavelmente mediados por diferentes espécies de receptores de dopamina (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) e podem exibir uma relação dose-resposta não-linear, em forma de U invertido (Monte-Silva et al., 2009). A estimulação dos receptores colinérgicos está implicada pelos efeitos da nicotina inalada em fumantes de cigarros e pela aplicação de inibidores da colinesterase (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Modulação da plasticidade induzida pela estimulação por comportamento concomitante pode revelar uma importante percepção de seus mecanismos subjacentes, embora quais mecanismos fisiológicos são recrutados pelo comportamento freqüentemente permaneçam desconhecidos. A forma mais elementar de atividade motora concomitante é a contração isométrica, e isto tem sido demonstrado para aumentar a eficácia de uma intervenção facilitadora. Quando 50 pares de estímulos foram aplicados utilizando a PAS convencional de supratratressão em indivíduos em repouso, não houve efeito sobre os eurodeputados no primeiro músculo interósseo dorsal. Em contraste, quando o mesmo número de pulsos era dado enquanto os sujeitos faziam uma pequena contração tônica, a excitabilidade corticospinal era aumentada (Kujirai et al., 2006). A contração isométrica bloqueou ou reverteu os efeitos da TDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). A modulação atencional é um intrigante fator cognitivo/comportamental conhecido por modular a plasticidade induzida pela estimulação. Direcionar a atenção de um sujeito para a mão ipsilateral à estimulação cerebral, longe da representação motora central estimulada, elimina a capacidade da PAS de aumentar a excitabilidade cortical (Stefan et al., 2004). Para algumas habilidades perceptivas, um forte argumento tem sido feito em favor da estimulação independente da atenção (Watanabe et al., 2001). Pelo menos para a plasticidade associativa no córtex motor, a atenção à região corporal cuja entrada é crítica para a indução da plasticidade parece ser um requisito. Mais recentemente, o efeito da atenção sobre a plasticidade induzida pela PAS foi comparado com o efeito sobre a plasticidade induzida pelo iTBS (Kamke et al., 2012). Durante a indução da plasticidade, os participantes se envolveram em uma tarefa de detecção visual com duas cargas atencionais diferentes. A alta carga atencional eliminou o efeito de qualquer um dos protocolos. Como o TBS não depende da entrada somatosensorial, a atenção surge como um importante fator modulador da eficácia sináptica em microcircuitos estimulados. A modulação emocional parece representar mais um candidato interessante para a modulação dos efeitos de indução, mas não temos conhecimento de nenhum estudo publicado.
Estudos investigando se o resultado de uma intervenção de treinamento também pode ser modulado pela estimulação concomitante são de evidente interesse clínico. A estimulação cerebral transcraniana tem sido usada com sucesso para melhorar a plasticidade cinemática específica e a aprendizagem quando dada concomitantemente com o treinamento em uma prática motora (Butefisch et al., 2004) ou uma tarefa de aprendizagem motora ou cognitiva (Nitsche et al., 2003; Reis e Fritsch, 2011). Novamente, é certo que não há apenas um mecanismo que facilita o aumento da eficácia dos protocolos de estimulação por comportamento concomitante, e vice-versa, embora promovendo a formação de LTP através do aumento do influxo líquido de cálcio no neurônio pós-sináptico possa estar envolvido em algumas condições. Entretanto, como é improvável que o ganho comportamental dependente do treinamento sempre dependa do recrutamento de mais neurônios, a promoção do LTP sináptico não explicaria o fato de que o aprendizado, em outras circunstâncias, pode envolver também o LTD. A combinação de estimulação simultânea aplicada durante o desempenho de um treinamento (motor) parece ser uma abordagem promissora para a engenharia da plasticidade como um meio de reabilitação neuronal, embora muitas questões em aberto permaneçam.