O que é o Sistema Renin-Angiotensin-Aldosterona?

Por Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), ou sistema renina-angiotensina (RAS) é um regulador de pressão arterial e função cardiovascular. A RAAS desregulada está implicada na hipertensão arterial, condições cardiovasculares e renais, e medicações visando RAAS podem melhorar essas condições.

Disfunção da RAAS também é considerada implicada na gravidade da COVID-19 e visando RAAS pode ser uma estratégia terapêutica potencial para complicações da COVID-19.

Crédito de imagem: kurhan/.com

Qual é o sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)?

O RAAS é um sistema complexo multi-orgânico endócrino (hormonal) envolvido na regulação da pressão arterial através do equilíbrio dos níveis de fluido e eletrólitos, bem como na regulação da resistência vascular & tonalidade. O RAAS regula a absorção de sódio e água no rim, tendo assim um impacto direto na pressão arterial sistêmica.

Tipicamente, o RAAS é ativado quando há uma queda na pressão arterial (redução do volume sanguíneo) para aumentar a reabsorção de água e eletrólitos no rim; o que compensa a queda no volume sanguíneo, aumentando assim a pressão arterial.

Renina

Células justaglomerulares no rim são abundantes em uma proteína precursora inativa chamada prorenina, que é constantemente secretada. A diminuição da pressão arterial activa as células justaglomerulares, o que leva a que a prorenina seja clivada na sua forma activa – renina, que é então segregada na corrente sanguínea.

Angiotensina

Renina actua sobre a angiotensina (continuamente produzida pelo fígado) para clivar um peptídeo de 10 aminoácidos do N-termino para formar a angiotensina I (inactiva). A angiotensina – enzima de conversão da angiotensina (ECA) clivagem adicional da angiotensina I para formar a angiotensina II – que é o peptídeo ativo primário da RAAS. A ECA é encontrada principalmente nos endotélios vasculares dos pulmões e dos rins.

Angiotensina II liga-se à angiotensina tipo I A (AT1AR) ou B (AT1BR), assim como aos receptores tipo II (AT2R). A angiotensina II é um potente vasoconstritor, que leva ao aumento da pressão sanguínea. Normalmente, se a pressão arterial estiver muito alta, o peptídeo natriurético atrial (ANP) – secretado pelas células musculares cardíacas – leva a reduções no volume sanguíneo, levando à redução da pressão arterial.

A ligação da angiotensina II à AT1R pode resultar em uma cascata de inflamação, constrição e promoção de aterosclerose. Além disso, esses eventos também podem levar à resistência à insulina e trombose, enquanto a ligação à AT2R tem efeitos opostos: a vasodilatação reduz a agregação plaquetária e aumenta a atividade insulínica.

Angiotensina II também age no cérebro onde pode se ligar ao hipotálamo para estimular a sede para aumentar a ingestão de água. Ao agir sobre a hipófise, a angiotensina II também estimula a secreção de vasopressina; também conhecida como hormônio antidiurético, que aumenta a retenção de água nos rins através da adição de canais de água (aquaporina) ao duto coletor.

Angiotensina II estrutura. Crédito da imagem: StudioMolekuul/.com

Aldosterona

Angiotensina II estimula a secreção de aldosterona é produzida pela zona glomerulosa do córtex adrenal (glândula adrenal) e está envolvida na retenção de sódio nos rins e outras glândulas. A retenção de água e sódio leva ao aumento do volume sanguíneo e, portanto, da pressão arterial.

RAS disfuncionais

Patologias primárias de RAAS com deficiência incluem hipertensão arterial crônica, insuficiência renal e cardíaca. A RAAS anormalmente ativa leva à hipertensão crônica e, portanto, a pressão arterial elevada precisa ser contrabalançada.

Inibidores de ECA são drogas comumente usadas no tratamento e no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca. A inibição da ECA impede a conversão da angiotensina I em angiotensina II, mantendo assim a angiotensina inativa.

A ligação da angiotensina II à AT1R também pode induzir disfunção cardíaca, incluindo hipertrofia, arritmia e falência da função ventricular. O excesso de angiotensina II também pode levar a grandes alterações inflamatórias, como lesões de órgãos induzidas por citocinose, além de aumento da permeabilidade da membrana e apoptose das células epiteliais.

As angiotensina II é um vasoconstritor, o alívio causa vasodilatação, reduzindo assim os níveis de pressão arterial sistêmica. Os inibidores da ECA também levam ao aumento da produção de bradicinina – que é um vasodilatador. Outros medicamentos incluem bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs) – que bloqueiam a ligação da angiotensina II aos ATRs. Os inibidores da ECA e as BRA também são medicamentos eficazes no tratamento da insuficiência cardíaca e das complicações da diabetes.

No rim, a estenose arterial renal leva à diminuição do volume sanguíneo que entra nos rins; conseqüentemente, as células justaglomerulares sentem uma diminuição do volume sanguíneo e a RAAS é ativada. Isto, negativamente, aumenta ainda mais a pressão arterial, o que é inapropriado para a circulação sistêmica, bem como o aumento do tônus arterial. Assim, os inibidores da ECA e BAR também podem ser usados em doentes com estenose arterial renal para limitar a activação inadequada da RAAS.

RAAS e COVID-19

O vírus que causa a COVID-19, síndrome respiratória aguda coronavírus 2 (SRA-CoV-2), usa a ECA2 para obter a entrada nas células epiteliais respiratórias (juntamente com o TMPRSS2). Quando o SRA-CoV-2 se liga à ACE2, a actividade da ACE2 é desregulada, prevenindo a sua função normal e levando a sintomas respiratórios de tosse e edema, bem como upregulação da angiotensina II.

SARS-CoV-2 liga-se ao receptor ACE2 em células humanas. Crédito da imagem: Kateryna Kon/.com

Outras vezes, uma ligação entre disfunção do RAAS na hipertensão e doença cardiovascular e complicações e fatalidades da COVID-19 melhorada também foi sugerida (eixo RAAS-SCoV-).

COVID-19 complicações e taxas de mortalidade são maiores em pacientes com hipertensão e doenças cardiovasculares e podem refletir RAAS aberrante (aumento da angiotensina II e redução da ECA2).

Como mencionado anteriormente, a ligação da angiotensina II à AT1R pode levar à inflamação levando à lesão tecidual originada pelas células epiteliais pulmonares. Isto pode levar a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A ligação da angiotensina II à AT2R pode reverter os efeitos negativos da ligação à AT1R (discutido acima).

No entanto, é importante notar que a expressão da AT2R é relativamente baixa em adultos normais saudáveis, assim os efeitos modulatórios primários sobre a angiotensina II são mediados pela ACE2, convertendo a angiotensina II em angiotensina protetora pulmonar-(1-7/1-9) (ECA oposta).

Expressão da ECA2 aliviada pode ser compensatória em pacientes com doença cardiovascular e insuficiência cardíaca. De facto, influenza e coronavírus (juntamente com as formas virais de pneumonia), tendem a ver a expressão reduzida da ECA2 e upregulação da angiotensina II.

Assim, existe uma teoria de que aqueles com RAAS (angiotensina II e ECA2 expressas) hiperactivas podem estar em maior risco de desenvolver patologia grave como resultado da infecção por SRA-CoV-2.

Em adultos saudáveis, a expressão da ACE2 é baixa, e a expressão da ACE2 pode ser um preditor independente do risco e gravidade da COVID-19, uma vez que o vírus SRA-CoV-2 utiliza a ACE2.

Outras vezes, as mulheres têm uma expressão maior de AT2R em comparação com os homens (visto que a ACE2 está no cromossoma X), e isto pode reflectir que as infecções e complicações da COVID-19 tendem a ser mais elevadas nos homens.

ACE inibidores e ARBs levam ao aumento dos níveis de renina e angiotensina I (inativos) e inibem a conversão de angiotensina I para II, protegendo assim o organismo dos efeitos negativos da ligação da angiotensina II para AT1R (como discutido).

ARBs, entretanto, levam ao aumento dos níveis de angiotensina II. Isto é então dirigido para a modulação ACE2 e ligação AT2R para ter efeitos protectores. Assim, as ARBs podem ser melhores que os inibidores da ECA no reequilíbrio da via RAAS. As BRA foram posicionadas como uma via terapêutica para a COVID-19,

Tratar os pacientes com BRA com DPOC pode levar a menor mortalidade e reduzir a necessidade de ventilação mecânica. Além disso, aqueles com BRA antes da hospitalização por pneumonia têm uma taxa de mortalidade reduzida em comparação àqueles que não usam BRA.

Existem muitas associações entre os níveis de angiotensina II e a previsão de mortalidade por influenza, e aqueles que usam inibidores de RAAS (ARBs) muitas vezes não precisam de intubação naqueles com pneumonia viral. Isto parece ser o mesmo para a COVID-19, e os medicamentos RAAS podem ser protetores na redução das complicações e necessidade de hospitalização.

Embora a possibilidade do uso de BRA ou ACEIs como terapia para a COIVD-19 ainda precise ser estudada e mais pesquisada, estudos como o de Wang et al. (2021) sugerem que o uso de ACEIs e BRA é seguro para tratar a pneumonia induzida pela COVID-19.

Estudos recentes como o ensaio clínico aleatório realizado por Lopes et al. (2021) chegaram à conclusão de que aqueles que já tomam ACEIs ou BRA antes da admissão hospitalar não devem descontinuar se internados com COVID-19 de leve a moderada.

Para resumir a ligação entre a COVID-19 e a RAAS, a SRA-CoV-2 liga-se à ACE2 para obter entrada nas células epiteliais respiratórias. Normalmente a ligação da angiotensina II à AT1R causa efeitos negativos e estes efeitos podem ser modulados pela ligação da ACE2 e AT2R.

No entanto, a SRA-CoV-2 reduz a expressão da ACE2, levando assim a uma lesão pulmonar por uma cascata de inflamação. Os inibidores da ECA e as BRA podem reequilibrar a via RAAS para favorecer a função da ECA2 para se opor aos efeitos negativos da angiotensina II e convertê-la em uma angiotensina protetora pulmonar-(1-7).

Muitos pacientes com pneumonia viral e DPOC que tomam BRA tendem a ter melhores prognósticos do que aqueles sem – especialmente com respeito à hospitalização e mortalidade. Escusado será dizer que a associação entre a interacção SRA-CoV-2 e ACE2 como parte do RAAS (RAAS-SCoV-eixo) é ainda mal compreendida e necessita de muito mais investigação nesta fase.

Sumário

Em resumo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é um regulador crítico da pressão arterial (volume sanguíneo & equilíbrio electrolítico) bem como do tónus vascular & resistência. Normalmente, a renina é secretada se a pressão arterial estiver muito baixa, ativando a angiotensina II para aumentar a pressão arterial e a resistência vascular.

A ativação anormal da RAAS leva a hipertensão crônica, insuficiência cardíaca e condições renais, e pode ser um preditor de risco de complicação na COVID-19. Medicamentos que inibem a via RAAS como inibidores da ECA e BRA são tratamentos eficazes para hipertensão e insuficiência cardíaca e talvez uma opção importante para minimizar complicações na COVID-19.

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• Wang et al., 2021. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ICEA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) podem ser seguros para pacientes com COVID-19. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Sistema renina-angiotensina e funções cardiovasculares. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Escrito por

Dr. Osman Shabir

Osman é um Associado de Pesquisa Pós-Doutorado na Universidade de Sheffield estudando o impacto da doença cardiovascular (aterosclerose) na função neurovascular em demência vascular e doença de Alzheimer usando modelos pré-clínicos e técnicas de neuroimagem. Ele está baseado no Departamento de Infecção, Imunidade & Doença Cardiovascular na Faculdade de Medicina de Sheffield.

Citações