O Biomarker pode esclarecer como a motivação da depressão se desenvolve

Os pesquisadores identificaram biomarcadores-genes e circuitos cerebrais específicos em mice-associados com um sintoma comum de depressão: falta de motivação.

A descoberta poderia orientar a pesquisa para encontrar novas formas de diagnosticar e potencialmente tratar indivíduos que sofrem de falta de motivação e aproximar o dia da medicina de precisão para distúrbios psiquiátricos como a depressão.

A depressão é o transtorno de saúde mental mais prevalente no mundo, afetando cerca de 9% da população americana a cada ano, e está entre as principais causas de incapacidade no local de trabalho.

Os sintomas da depressão podem diferir significativamente entre pacientes que têm o mesmo diagnóstico de depressão, e a falta de uma conexão entre sintomas e tratamentos é uma razão principal para que cerca de metade de todas as pessoas com depressão não respondam a medicamentos ou outras terapias, e que os efeitos colaterais desses medicamentos são comuns.

“Se tivéssemos um biomarcador para sintomas específicos de depressão, simplesmente poderíamos fazer um exame de sangue ou uma imagem do cérebro e depois identificar a medicação apropriada para aquele paciente”, diz Stephan Lammel, professor assistente de biologia molecular e celular na Universidade da Califórnia, Berkeley, e autor sênior de um artigo sobre a descoberta no Neuron. “Esse seria o caso ideal, mas agora estamos longe dessa situação”

Falta de motivação e estresse crônico

Agora, pela primeira vez, Lammel e sua equipe identificaram genes em uma região cerebral – o habenul lateral – que são fortemente ativados, ou não pregulados, em camundongos que mostram motivação reduzida como resultado do estresse crônico. Essa região cerebral em ratos não está associada a outros sintomas de depressão, incluindo ansiedade e anedonia, a incapacidade de sentir prazer.

“Pensamos que nosso estudo não só tem o potencial de transformar como os cientistas básicos estudam a depressão em animais, mas a combinação de biomarcadores anatômicos, fisiológicos e moleculares descritos poderia lançar as bases para orientar o desenvolvimento da próxima geração de antidepressivos que são adaptados aos sintomas específicos da depressão”, diz Lammel, que trabalhou com o primeiro autor Ignas Cerniauskas, um estudante de pós-graduação.

Os pesquisadores trabalham em modelos de depressão do rato que têm sido um pilar da pesquisa básica sobre este distúrbio nos últimos 60 anos. Colocar ratos sob estresse constante produz pelo menos três sintomas comuns de depressão humana – ansiedade, falta de motivação e perda de prazer – que os cientistas estudam para tentar entender em humanos.

Até agora, entretanto, os pesquisadores têm buscado respostas ignorando a variabilidade dos sintomas e, em vez disso, categorizando todos os ratos como estressados (“deprimidos”) ou não estressados (“não deprimidos”). Cerniauskas e Lammel quiseram tentar encontrar mudanças no cérebro que estavam associadas a cada sintoma específico.

“Infelizmente, o tratamento da depressão é atualmente baseado em adivinhações. Nenhum tratamento funciona para todos, e ninguém tem dados objetivos sobre como diferenciar a enorme variabilidade dos sintomas e subtipos da depressão”, diz Lammel. “Se entendermos especificamente como o cérebro muda naqueles animais com um certo tipo de sintoma, pode haver uma forma específica de reverter esses sintomas”

Zeroing in

Em resposta a um pequeno estudo clínico recente, no qual médicos estimularam eletricamente a habenula lateral e encontraram melhora dos sintomas em pacientes deprimidos que eram resistentes a outras terapias, Lammel e Cerniauskas decidiram investigar essa área do cérebro. A habenula lateral tem recebido atenção crescente nos últimos anos, em parte porque está ligada aos sistemas de dopamina e serotonina no cérebro, ambos conhecidos por estarem envolvidos em depressão. As drogas mais comuns que os médicos usam atualmente para tratar a depressão são os inibidores de recaptação de serotonina (SRIs) como Zoloft e Prozac.

“Após o estresse crônico, há um aumento na atividade neural das células laterais da habenula – elas queimam mais, tornam-se hiperativas – e descobrimos que essa hiperatividade estava presente apenas em ratos que mostravam déficits muito fortes de comportamento motivado, mas não em animais que mostravam ansiedade ou animais que mostravam anedonia”, diz Lammel.

A sua equipa identificou subsequentemente as sinapses, células e circuitos específicos na habenula lateral que o stress crónico se altera nestes ratos em particular, e em colaboração com Csaba Földy e colegas da Universidade de Zurique, eles encontraram genes que também são sobreexpressos.

Lammel e Cerniauskas estão atualmente trabalhando com o laboratório de Földy para usar o CRISPR-Cas9 para interferir ou derrubar completamente esses genes para determinar quais são críticos para a sobreatividade das células laterais da habenula, causando falta de motivação. Isso pode potencialmente levar a medicamentos para interferir com essas vias, reduzir a atividade das células na habenula lateral e aumentar a motivação.

Eles também planejam procurar biomarcadores de outros sintomas de depressão, incluindo ansiedade e anedonia.

“Nossa estratégia, que achamos que todos os pesquisadores básicos devem adotar, é deixar de considerar a depressão como uma doença única ou homogênea. Muitos médicos já vêem a depressão dessa maneira, o que mostra que é fundamental ter colaboração entre pesquisadores básicos e clínicos”, diz Lammel.

Autores adicionais são da UC Berkeley, da Universidade de Zurique e da UC San Diego. Os fundos para o trabalho vieram do Instituto Nacional de Saúde Mental, da Hellman Foundation, da Whitehall Foundation, da Shurl and Kay Curci Foundation, da Rita Allen Foundation, da Wayne and Gladys Valley Foundation, e de uma bolsa de estudos para professores juniores da UC Regents.