Um dos muitos mistérios que envolvem as doenças neurodegenerativas é como elas podem se manifestar de uma tal variedade de maneiras. Distúrbios como Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (também conhecida como doença do neurônio motor) são definidos por um conjunto central de anormalidades do sistema nervoso, mas o cérebro de cada pessoa afetada responde de forma ligeiramente diferente. Além disso, embora cada uma destas doenças esteja associada à acumulação anormal de uma proteína diferente nas células ou em torno delas, alguns agregados proteicos podem dar origem a mais do que uma doença neurodegenerativa. Como isso pode acontecer? Em um artigo online na Nature, Peng et al.1 apresentam evidências persuasivas de que diferentes tipos de células acumulam formas estruturalmente distintas de uma proteína, α-synuclein. Ao moldar a arquitetura 3D da proteína corrompida, o tipo celular ajuda a determinar a natureza da doença resultante.
As proteínas mais normais dobram em conformações características que são fortemente governadas pela seqüência amino-ácida da proteína. Mas em condições neurodegenerativas relacionadas à idade, certas proteínas se desdobram e induzem outras proteínas do mesmo tipo também a se desdobrarem e a se colarem umas às outras. Desta forma, a estrutura molecular anormal propaga-se por meio de um processo de cristalização chamado agregação de proteínas semeadas2,
Uma dessas proteínas é α-synuclein. Em circunstâncias normais, a α-synucleína está localizada principalmente em terminais nervosos. Mas em alguns casos, a proteína forma agregados intraneuronais chamados corpos Lewy e neurites Lewy – por exemplo, na doença de Parkinson e uma condição conhecida como demência com corpos Lewy, que são colectivamente referidos como doenças do corpo Lewy (LBDs). Em uma doença cerebral mais agressiva chamada atrofia do sistema múltiplo (AEM), a sinucleína α-synucleína se acumula principalmente em células que suportam neurônios chamados oligodendrócitos3, em tufos conhecidos como inclusões citoplasmáticas gliais.
Por que os agregados de α-synuclein são encontrados principalmente em diferentes tipos de células em AEM e LBDs tem sido incerto. Ela não pode ser atribuída a diferenças na sequência amino-ácida, porque a α-synucleína não é tipicamente mutante na forma comum de qualquer uma das condições4,5. Entretanto, trabalhos anteriores6 mostraram que a aberração α-synucleína nas LBDs é estruturalmente e funcionalmente diferente da MSA. Esses estados moleculares variantes são conhecidos como cepas de proteínas7. Quando injectada no cérebro de ratos susceptíveis, a estirpe de AEM causa uma doença fatal semelhante à AEM humana. Em contraste, a injeção da cepa LBD não induz os principais sinais de doença neste modelo8.
Peng et al. se propuseram a investigar as causas por trás dessa diferença na potência da sinucleína α. Os autores primeiro confirmaram que os agregados protéicos nos oligodendrócitos das pessoas com AEM são conformavelmente distintos dos dos neurônios das pessoas com doença de LBD. Em AEM, alguns neurônios abrigam agregados de α-synucleína, mas os pesquisadores descobriram que esses agregados apresentam a conformação de LBD – assim, as duas linhagens podem ocupar o mesmo cérebro, embora em tipos celulares diferentes. Em seguida, a equipe expôs células cultivadas a cada linhagem, e descobriu que a α-synucleína derivada da MSA é aproximadamente 1.000 vezes mais potente na indução de agregação do que a proteína derivada da LBD.
Os autores então injetaram os dois tipos de agregados α-synucleína (chamados de sementes) no cérebro de ratos do tipo selvagem. Este experimento in vivo confirmou que sementes derivadas de MSA são muito mais eficazes do que sementes derivadas de LBDs na agregação de semeadura. Entretanto, as sementes instigaram agregação apenas em neurônios, não em oligodendrócitos.
Por que isso poderia ser o caso? Os oligodendrócitos normalmente produzem pouco, se houver, α-synuclein9. Os autores, portanto, projetaram geneticamente ratos para expressar α-synuclein somente em oligodendrócitos. Eles descobriram que a agregação de α-synuclein poderia ser induzida em oligodendrócitos nesses ratos usando sementes da linhagem MSA ou da linhagem LBD – mas novamente, a linhagem MSA era muito mais potente. É importante notar que os agregados que surgiram foram sempre a estirpe de MSA, independentemente do tipo de semente injetada. Finalmente, quando Peng et al. expuseram a sintética, não agregada α-synuclein ao material celular que tinha sido isolado de oligodendrócitos ou neurônios rompidos, a homogeneização oligodendrócita fez com que a proteína se agregasse em uma cepa de maior potência de semeadura do que a homogeneização neuronal. Alguns fatores ainda não identificados nos oligodendrócitos, então, parecem impulsionar a formação da cepa de MSA.
Colectivamente, os experimentos dos autores mostram que os oligodendrócitos produzem uma variante estrutural de α-synuclein que se agregam robustamente em oligodendrócitos e neurônios. Entretanto, o tipo de célula influencia fortemente a linhagem molecular dos agregados que se formam: oligodendrócitos geram especificamente a linhagem MSA, enquanto neurônios produzem preferencialmente a linhagem LBD (Fig. 1). Os autores concluem que fatores específicos do tipo de célula regulam a arquitetura molecular e as propriedades nocivas distintas dos agregados aberrantes α-synuclein. Eles sugerem ainda que a robusta capacidade de semeadura da cepa de MSA contribui para a progressão clínica agressiva do MSA.
Figure 1 | Cepas distintas da proteína α-synuclein. Na doença de Parkinson e demência com corpos Lewy (colectivamente referidas como doenças do corpo Lewy; LBDs), uma forma desordenada de α-synuclein chamada a estirpe LBD agrega-se principalmente em neurónios para formar estruturas anómalas chamadas corpos Lewy e neurites Lewy (não mostradas). Mas em uma doença conhecida como atrofia de múltiplos sistemas (MSA), uma linhagem diferente de α-synucleína desdobrada forma agregados chamados de glial cytoplasmic inclusions (GCIs) em oligodendrócitos – células não neuronais que normalmente produzem o isolamento de gordura para projeções neuronais. Peng et al.1 mostram que as diferenças nos ambientes intracelulares dos dois tipos celulares são responsáveis pela formação das duas cepas.
O reconhecimento de que diferentes células geram diferentes cepas proteicas causadoras de doenças levanta uma riqueza de questões. Um problema especialmente perplexo é como quantidades tão grandes de α-synucleína acabam em oligodendrócitos na AEM, dado que estas células não produzem grande parte da proteína9. Possíveis mecanismos incluem a expressão oligodendrócita aumentada de α-synuclein no estado da doença, ou a absorção de α-synuclein que foi liberada pelos neurônios10,
MSA pode afetar diferentes sistemas cerebrais em pessoas com a condição3. As descobertas de Peng e colegas demonstram o possível papel da composição celular nessas diferenças, mas que outros fatores podem estar envolvidos? Talvez o metabolismo do α-synuclein em neurônios e oligodendrócitos varie entre regiões cerebrais. Ou talvez a vulnerabilidade regional ao depósito de α-synuclein seja ditada principalmente pelo local onde a semeadura ocorre primeiro. Dois outros tipos de células que suportam neurônios, astrócitos e microglia, também estão envolvidos na AEM, mas seus papéis na doença ainda não foram definidos11. Finalmente, o papel de pequenos conjuntos tóxicos α-synuclein chamados oligomers12, que podem atuar em regiões cerebrais diferentes dos agregados maiores, precisa ser mais explorado. O esclarecimento dessas questões poderia melhorar nossa compreensão não apenas das doenças α-synuclein, mas também de outros distúrbios neurodegenerativos que envolvem agregação de proteínas.
Em suma, o trabalho dos autores destaca a interação entre a composição de uma célula e as proteínas que podem causar doenças. A identificação dos fatores específicos da célula que levam a α-synuclein a agregar na cepa de MSA poderia revelar maneiras de tratar esse distúrbio debilitante e, em última instância, fatal do cérebro. As descobertas de Peng e colegas são também um lembrete salutar do papel salutar desempenhado pelas células não neuronais tanto na saúde como na falência do sistema nervoso.