Tamoxifen and Uterine Cancer

Tamoksyfen, niesteroidowy środek antyestrogenowy, jest szeroko stosowany jako terapia wspomagająca u kobiet z rakiem piersi. Został on zatwierdzony przez U.S. Food and Drug Administration w następujących wskazaniach:

• Leczenie adiuwantowe raka piersi

• Leczenie raka piersi z przerzutami

• Zmniejszenie częstości występowania raka piersi u kobiet z grupy wysokiego ryzyka

Ponieważ lekarze położnicy-ginekolodzy często leczą kobiety z rakiem piersi oraz kobiety z grupy ryzyka wystąpienia tej choroby, mogą być konsultowani w celu uzyskania porady dotyczącej właściwej obserwacji kobiet otrzymujących tamoksyfen. Celem niniejszej opinii Komitetu jest ocena ryzyka i zalecenie opieki w celu zapobiegania i wykrywania raka macicy u kobiet otrzymujących tamoksyfen.

Tamoksyfen należy do klasy środków znanych jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMs). Chociaż główny efekt terapeutyczny tamoksyfenu pochodzi z jego właściwości antyestrogenowych, środek ten ma również umiarkowaną aktywność estrogenną. W standardowych dawkach tamoksyfen może być związany z proliferacją endometrium, hiperplazją, tworzeniem polipów, rakiem inwazyjnym i mięsakiem macicy.

W większości badań stwierdzono, że zwiększone ryzyko względne rozwoju raka endometrium u kobiet przyjmujących tamoksyfen jest dwa do trzech razy większe niż w populacji dobranej pod względem wieku 1 2 3. Poziom ryzyka wystąpienia raka endometrium u kobiet leczonych tamoksyfenem jest zależny od dawki i czasu. Badania sugerują, że stadium, stopień zaawansowania, histologia i biologia guzów, które rozwijają się u osób leczonych tamoksyfenem (20 mg/d) nie różnią się od tych, które powstają w populacji ogólnej 3 4. Niektóre doniesienia wskazują jednak, że kobiety leczone większą dawką tamoksyfenu (40 mg/d) są bardziej podatne na rozwój bardziej agresywnych biologicznie guzów 5.

W jednym z wczesnych badań National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, wskaźnik występowania raka endometrium wśród osób stosujących tamoksyfen, którym podawano 20 mg/d wynosił 1,6 na 1000 pacjentolat, w porównaniu z 0.2 na 1000 pacjentolat wśród pacjentek kontrolnych przyjmujących placebo 3. W tym badaniu 5-letnie przeżycie wolne od choroby z powodu raka piersi było o 38% większe w grupie tamoksyfenu niż w grupie placebo, co sugeruje, że niewielkie ryzyko rozwoju raka endometrium jest przeważone przez znaczącą korzyść w zakresie przeżycia, jaką zapewnia terapia tamoksyfenem kobietom z rakiem piersi 3. Kontynuacja terapii tamoksyfenem przez 10 lat jeszcze bardziej zmniejszyła ryzyko nawrotu raka piersi i śmiertelność 6. W aktualizacji wszystkich badań National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project u pacjentek z rakiem piersi, częstość występowania raka endometrium wynosiła 1,26 na 1000 pacjentolat u kobiet leczonych tamoksyfenem w porównaniu z 0,58 na 1000 pacjentolat w grupie placebo 7.

Mięsaki macicy składające się z leiomyosarcoma, carcinosarcoma, high-grade endometrial stromal sarcoma, adenosarcoma i sarcoma not otherwise specified, są rzadkie i szacuje się, że stanowią 8% wszystkich przypadków inwazyjnego raka macicy 8. W przeglądzie wszystkich badań dotyczących leczenia raka piersi w ramach National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, odsetek mięsaków u kobiet leczonych tamoksyfenem wynosił 17 na 100 000 pacjentolat w porównaniu do żadnego w grupie placebo 7. Podobnie, w oddzielnym badaniu kobiet wysokiego ryzyka bez raka piersi, przyjmujących tamoksyfen w ramach badania dotyczącego zapobiegania rakowi piersi z medianą obserwacji wynoszącą 6.9 lat, w grupie otrzymującej tamoksyfen wystąpiły cztery mięsaki (17 na 100 000 pacjentolat), a w grupie placebo żadnego 7. Porównuje się to z częstością występowania od jednego do dwóch na 100 000 pacjentolat w populacji ogólnej 9. Dane z badania National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project są trudne do zinterpretowania ze względu na rzadkość występowania mięsaków macicy oraz fakt, że wpływ stosowania tamoksyfenu na częstość występowania mięsaków macicy nie był jednym z pierwszo- lub drugorzędowych punktów końcowych w oryginalnych raportach.

Dane z badania National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project prevention trial (P-1) sugerują, że ryzyko wystąpienia zarówno inwazyjnego, jak i nieinwazyjnego raka piersi jest znacznie zmniejszone dzięki profilaktyce tamoksyfenem. W tym badaniu jednak współczynnik ryzyka rozwoju raka endometrium wynosił 2,53 u kobiet stosujących tamoksyfen w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo 10. Ponadto, zdolność tamoksyfenu do wywoływania złośliwości endometrium, jak również innych stanów histopatologicznych wydaje się być różna u kobiet przed i po menopauzie. W badaniu profilaktycznym kobiet z grupy wysokiego ryzyka, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania raka endometrium pomiędzy kobietami leczonymi tamoksyfenem a kobietami w grupie placebo w grupie kobiet w wieku 49 lat i młodszych; jednak u kobiet w wieku 50 lat i starszych, współczynnik ryzyka wynosił 4,01 (95% przedział ufności, 1,70-10,90) dla kobiet leczonych tamoksyfenem w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo. Roczny wskaźnik wynosił 3,05 przypadków nowotworów złośliwych na 1000 kobiet leczonych tamoksyfenem w porównaniu z 0,76 przypadków nowotworów złośliwych na 1000 kobiet otrzymujących placebo 10. W innym badaniu u kobiet z rakiem piersi stwierdzono, że u kobiet przed menopauzą, leczonych i nieleczonych, nie było różnic w grubości endometrium w badaniu ultrasonograficznym, objętości macicy lub wynikach badań histopatologicznych, natomiast u kobiet po menopauzie leczonych tamoksyfenem stwierdzono znacznie więcej nieprawidłowości 11.

Badano różne podejścia do badań przesiewowych bezobjawowych kobiet stosujących tamoksyfen w kierunku nieprawidłowej proliferacji endometrium lub raka endometrium. Korelacja pomiędzy ultrasonograficznymi pomiarami grubości endometrium a nieprawidłową patologią u bezobjawowych użytkowniczek tamoksyfenu jest słaba z powodu wywołanego tamoksyfenem podnabłonkowego przerostu zrębu 12. U bezobjawowych kobiet stosujących tamoksyfen nie wykazano skuteczności badań przesiewowych w kierunku raka endometrium za pomocą rutynowej ultrasonografii przezpochwowej, biopsji endometrium lub obu tych metod 13 14 15. Chociaż bezobjawowe kobiety po menopauzie leczone tamoksyfenem nie powinny mieć rutynowych badań w celu zdiagnozowania patologii endometrium, sonohisterografia poprawiła dokładność ultrasonografii w wykluczaniu lub wykrywaniu zmian anatomicznych, gdy jest to konieczne 16.

Inne dane sugerują, że grupy niskiego i wysokiego ryzyka wśród pacjentek po menopauzie mogą być zidentyfikowane przed rozpoczęciem terapii tamoksyfenem z powodu raka piersi 17 18 19. Badania przesiewowe przed leczeniem zidentyfikowały 85 bezobjawowych pacjentek z łagodnymi polipami u 510 pacjentek po menopauzie z nowo rozpoznanym rakiem piersi (16,7%). Wszystkie polipy zostały usunięte. W momencie polipektomii u dwóch pacjentek stwierdzono atypowe hiperplazje, które następnie poddano histerektomii. Pozostałe były leczone tamoksyfenem, 20 mg/d, przez okres do 5 lat. Częstość występowania hiperplazji atypowej wynosiła 11,7% w grupie ze zmianami początkowymi w porównaniu z 0,7% w grupie bez zmian (P<.0001), co oznacza 18-krotny wzrost ryzyka. Ponadto, polipy rozwinęły się w 17,6% w grupie ze zmianami początkowymi w porównaniu do 12,9% w grupie bez zmian. Istnieje zwiększone ryzyko powstawania polipów endometrium wtórnie do stosowania tamoksyfenu zarówno u kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie 20.

Chociaż jednoczesne stosowanie progestyny zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium i raka u pacjentek otrzymujących estrogeny nieoparte na estrogenach, nie jest znany wpływ progestyny na przebieg raka piersi i na endometrium u kobiet otrzymujących tamoksyfen. Dlatego nie można zalecać takiego stosowania jako środka obniżającego ryzyko u kobiet przyjmujących tamoksyfen.

Na podstawie tych danych Komitet zaleca, co następuje:

• Stosowanie tamoksyfenu może być przedłużone do 10 lat na podstawie nowych danych wykazujących dodatkowe korzyści.

• Kobiety przyjmujące tamoksyfen powinny być informowane o ryzyku rozrostu endometrium, hiperplazji endometrium, raka endometrium i mięsaków macicy. Należy je zachęcać do niezwłocznego zgłaszania wszelkich nieprawidłowych objawów ze strony pochwy, w tym krwawych upławów, plamienia, plamienia lub leukorrhea.

• Każde nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawe upławy, plamienie lub plamienie należy zbadać.

• Kobiety po menopauzie przyjmujące tamoksyfen powinny być ściśle monitorowane pod kątem objawów hiperplazji endometrium lub raka.

• Premenopauzalne kobiety leczone tamoksyfenem nie mają znanego zwiększonego ryzyka raka macicy i jako takie nie wymagają dodatkowego monitorowania poza rutynową opieką ginekologiczną.

• Bez zidentyfikowania u pacjentki wysokiego ryzyka raka endometrium, rutynowy nadzór endometrium nie okazał się skuteczny w zwiększaniu wczesnego wykrywania raka endometrium u kobiet stosujących tamoksyfen. Taki nadzór może prowadzić do bardziej inwazyjnych i kosztownych procedur diagnostycznych i dlatego nie jest zalecany.

• Pojawiające się dowody sugerują obecność grup wysokiego i niskiego ryzyka rozwoju atypowych hiperplazji przy leczeniu tamoksyfenem u kobiet po menopauzie w oparciu o obecność lub brak łagodnych polipów endometrialnych przed terapią. Dlatego też, może istnieć rola dla wstępnych badań przesiewowych kobiet po menopauzie z przezpochwową ultrasonografią i sonohisterografią w razie potrzeby, lub histeroskopią biurową przed rozpoczęciem terapii tamoksyfenem.

• Jeśli atypowa hiperplazja endometrium rozwija się, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie ginekologiczne, a stosowanie tamoksyfenu powinno być ponownie ocenione. Jeśli dalsze stosowanie tamoksyfenu jest zalecane, a ryzyko jest akceptowane przez pacjentkę, należy rozważyć histerektomię u kobiet z atypową hiperplazją endometrium. Stosowanie tamoksyfenu może zostać wznowione po histerektomii z powodu raka endometrium w porozumieniu z lekarzem odpowiedzialnym za opiekę nad piersiami kobiety.

.