Osteoporoza jest jednym z największych problemów zdrowotnych w krajach rozwiniętych. U 50-letniej kobiety ryzyko złamania w ciągu całego życia wynosi blisko 50%. Z powodu złamań osteoporotycznych umiera dziś więcej kobiet niż z powodu wszystkich nowotworów jajnika, szyjki macicy i macicy razem wziętych. Żadna z obecnie dostępnych metod nie jest w stanie odbudować więcej niż niewielką część utraconej już kości. Dlatego bardzo ważna jest potrzeba jak najwcześniejszego rozpoczęcia leczenia profilaktycznego.
Osteoporoza jest przewlekłą, postępującą chorobą metaboliczną kości, która może dotyczyć całego szkieletu. Jest ona szczególnie rozpowszechniona u kobiet po menopauzie i bez odpowiedniej interwencji prowadzi do znacznie zwiększonego ryzyka złamań kości. Złamania typowo związane z osteoporozą to złamania biodra, kręgów i dystalnego odcinka przedramienia (złamanie Collesa). Ponieważ jednak zmniejszenie masy kostnej jest procesem uogólnionym w szkielecie, prawie wszystkie złamania występujące u osób starszych są spowodowane osteoporozą.
Osteoporoza jest najczęstszą chorobą metaboliczną kości, jednak jej rzeczywista częstość występowania jest trudna do ustalenia, gdyż do czasu pojawienia się powikłań jest chorobą bezobjawową, co w połączeniu z jej wieloetiologią (tabela 1) utrudnia identyfikację osób z tą chorobą.
Nie jest możliwe bezpośrednie określenie ilościowe osteoporozy w populacji ogólnej, ponieważ badania masy kostnej są drogie i podlegają błędom w doborze próby, które ograniczają ich wartość. Dlatego do określenia częstości występowania osteoporozy konieczne jest stosowanie wskaźników pośrednich, takich jak złamania spowodowane procesem chorobowym, dla których dostępne są zarejestrowane dane.
Zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) częstość występowania szacuje się na 30% kobiet i 8% mężczyzn w wieku powyżej 50 lat, a u kobiet w wieku powyżej 70 lat wzrasta do 50%. W Hiszpanii osteoporoza dotyka obecnie 3,5 miliona osób, a każdego roku odnotowuje się 30 000 złamań biodra, 66 000 złamań kręgów i 25 000 złamań dalszej części kości promieniowej pochodzenia osteoporotycznego. Z tych wszystkich powodów osteoporoza została nazwana „epidemią XXI wieku”.
Przyszłe prognozy mówią o wzroście liczby złamań, która może się nawet podwoić w ciągu najbliższych 50 lat. Można to wyjaśnić wzrostem długowieczności populacji, w związku z czym odsetek osób zagrożonych byłby znacznie wyższy, ale te zmiany demograficzne nie są jedyną przyczyną, ponieważ zmniejszenie aktywności fizycznej, wzrost wzrostu i zmiany czynników środowiskowych również mogą odgrywać pewną rolę.
Zapobieganie
Efektywne strategie zapobiegawcze muszą być wprowadzane od wczesnych etapów rozwoju szkieletu (dzieciństwo i dojrzewanie) w celu zminimalizowania konsekwencji osteoporozy. W związku z tym należy dążyć do:
Optymalizacji rozwoju szkieletu i maksymalizacji szczytowej masy kostnej.
Unikania znanych przyczyn i czynników osteoporozy wtórnej.
Zachowania integralności strukturalnej szkieletu.
Zapobiegania złamaniom.
Odżywianie
Odpowiednie odżywianie jest niezbędne do prawidłowego wzrostu. Zrównoważona dieta, odpowiednia w kalorie i składniki odżywcze, jest niezbędna dla rozwoju wszystkich tkanek, w tym kości. Ponadto, wapń jest szczególnym składnikiem odżywczym, który jest najważniejszy dla osiągnięcia odpowiedniej szczytowej masy kostnej, jak również w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy. Istnieją wystarczające dane, aby zalecić odpowiednie spożycie wapnia na różnych etapach życia (tabela 2).
Czynnikami przyczyniającymi się do niskiego spożycia wapnia w krajach rozwiniętych jest niskie spożycie produktów mlecznych, warzyw i owoców oraz wysokie spożycie napojów ubogich w wapń.
Ćwiczenia
Aktywność fizyczna ma liczne korzyści zdrowotne dla osób w każdym wieku. Specyficzny wpływ ćwiczeń fizycznych na strukturę kości został oceniony w badaniach obserwacyjnych i randomizowanych badaniach klinicznych. Istnieją mocne dowody na to, że aktywność fizyczna we wczesnym okresie życia przyczynia się do zwiększenia szczytowej masy kostnej, a także dane wskazujące, że najkorzystniejsze są ćwiczenia oporowe i uderzeniowe. Ćwiczenia fizyczne w środkowym okresie życia przynoszą wiele korzyści, ale istnieje niewiele badań dotyczących ich wpływu na tkankę kostną. Z drugiej strony, wydaje się jasne, że aktywność fizyczna od szóstej dekady życia nie ma znaczącego wpływu na tempo utraty masy kostnej; prowadzi jednak do zwiększenia masy mięśniowej, koordynacji i wytrzymałości, co jest korzystne dla mikroarchitektury kości i zapobiegania upadkom, przyczyniając się do poprawy samowystarczalności i jakości życia w późniejszym okresie życia. Niektóre badania wykazały zmniejszenie ryzyka upadków o 25%, ale nie ma dowodów na to, że ćwiczenia fizyczne wpływają na częstość występowania złamań.
Sterydy gonadalne i czynniki wzrostu
W okresie dojrzewania steroidy gonadalne zwiększają gęstość mineralną i szczytową masę kostną oraz wpływają na utrzymanie tkanki kostnej przez całe życie u obu płci. Wiek rozpoczęcia menarche, występowanie cykli oligo- lub amenorrhoeic oraz wiek menopauzy mają niewątpliwy wpływ na wartość i utrzymanie mineralizacji kości. Podobnie, produkcja testosteronu u dorastających i dorosłych mężczyzn jest istotna dla osiągnięcia i utrzymania odpowiedniej masy kostnej. Z drugiej strony, estrogeny zostały również zaangażowane we wzrost i dojrzewanie szkieletu u mężczyzn. Tak więc wynikające z tego zmiany w opóźnieniu dojrzewania i różne formy hipogonadyzmu muszą być skorygowane, aby uniknąć szkodliwego wpływu na gęstość mineralną kości. Z drugiej strony, hormon wzrostu i niektóre czynniki wzrostu (zwłaszcza insulinopodobny czynnik wzrostu typu I), które są wydzielane głównie w okresie dojrzewania, nadal wywierają istotny wpływ na utrzymanie integralności kości w wieku dorosłym.
Tytoń
Istnieją dowody wskazujące na niekorzystny wpływ palenia tytoniu na integralność tkanki kostnej. Tak więc, palacze mają tendencję do bycia szczuplejszymi, doświadczają menopauzy w młodszym wieku, mają zwiększony katabolizm endogennych estrogenów i doświadczają większej częstości złamań.
Interwencje farmakologiczne
Oprócz suplementacji wapnia i witaminy D, różne interwencje farmakologiczne zostały ocenione u osób z czynnikami ryzyka osteoporozy. W związku z tym kobiety po menopauzie, u których występują czynniki ryzyka i kryteria densytometryczne osteopenii, są podatne na leczenie profilaktyczne. I tak estrogeny, etidronian, alendronian i raloksyfen okazały się skuteczne w zapobieganiu utracie masy kostnej. Jednak ze względu na możliwe działania niepożądane i dużą liczbę pacjentów, którzy muszą być leczeni w celu zapobiegania złamaniom, ich stosowanie powinno być ograniczone do szczególnych przypadków, chyba że leczenie jest uzasadnione innymi czynnikami niż zapobieganie osteoporozie. Osobno należy rozważyć przypadek pacjentów wymagających długotrwałego leczenia glikokortykoidami (7,5 mg prednizonu lub równoważnik przez ponad trzy tygodnie). W tych przypadkach interwencja farmakologiczna z zastosowaniem bisfosfonianów (alendronian lub risendronian) okazała się skuteczna.
Leczenie
Leczenie osteoporozy jest dalece niezadowalające. Przyczyniają się do tego dwie okoliczności:
Zabiegi mające na celu opóźnienie resorpcji kości są znacznie skuteczniejsze niż te mające na celu promowanie remineralizacji. Oznacza to, że leczenie musi mieć charakter prewencyjny i rozpocząć się zanim zniszczenie struktury kostnej będzie nieodwracalne.
Trudność w identyfikacji czynników ryzyka. Dane epidemiologiczne wskazują, że względne ryzyko złamania wzrasta 2-3 krotnie na każde odchylenie standardowe gęstości kości od średniej. Dokładny sprzęt pomiarowy nie jest jednak powszechnie dostępny (najlepszą techniką jest absorpcjometria dwuenergetycznego promieniowania rentgenowskiego). Nie ma systematycznego pomiaru w populacji, nie jest też jasne, czy jest on uzasadniony. Osteoporozę tradycyjnie rozpoznaje się po pierwszym złamaniu.
Połączenie powyższych czynników ma dwa niekorzystne skutki. Pierwszą z nich jest to, że prowadzi ona do leczenia zapobiegawczego bez łatwego określenia dokładnych grup ryzyka. Terapia estrogenowa, najbardziej doświadczona i prawdopodobnie najskuteczniejsza, może służyć jako ilustracja sytuacji: dla maksymalnej skuteczności powinna być rozpoczęta jak najszybciej po menopauzie, zanim dojdzie do nadmiernej utraty masy mineralnej (przyspieszonej we wczesnych latach pomenopauzalnych). Oznacza to rozpoczęcie leczenia w wieku 50-60 lat w celu zapobiegania chorobie, która jest zwykle widoczna w wieku 70-80 lat, bez możliwości przerwania leczenia, ponieważ korzyści w zakresie zachowania masy kostnej są szybko tracone po zaprzestaniu podawania leku. Widać zainteresowanie dokładną identyfikacją potencjalnych pacjentów, a także znaczenie stosunku korzyści do ryzyka wybranego leczenia.
Brak wiedzy na temat aspektu korzyści i ryzyka leczenia jest drugą niekorzystną konsekwencją tej sytuacji. Brak wiedzy na ten temat wynika głównie z faktu, że poza ogólnymi ujęciami, trudno jest skorelować gęstość mineralną z ryzykiem złamań. Oznacza to, że aby określić leczenie jako skuteczne, nie wystarczy wykazać istotnych różnic w gęstości kości (stosunkowo proste przy obecnych metodach), ale raczej różnice w częstości występowania złamań, co wymaga bardzo długich badań z udziałem dużej liczby pacjentów.
Z tego powodu prawdziwe dowody skuteczności terapeutycznej tak powszechnych metod leczenia, jak estrogeny czy kalcytonina, uzyskano dopiero niedawno, a dowody o charakterze epidemiologicznym są znacznie obfitsze niż te oparte na kontrolowanych badaniach klinicznych. W związku z tym stwierdzamy, że większość badań przeprowadza się w okresie bezpośrednio po menopauzie, a nie w grupie wiekowej, w której najczęściej dochodzi do złamań (powyżej 70 lat). Nie ma też obecnie badań porównawczych skuteczności różnych leków.
Natomiast postęp dokonuje się w diagnostyce osteoporozy przed złamaniem. Klasyfikacja WHO, oparta na gęstości kości, która definiuje osteoporozę jako gęstość kości o 2,5 odchylenia standardowego mniejszą niż gęstość kości u młodego dorosłego (tabela 3), była wpływowa.
Pomiar markerów biochemicznych jest w powijakach, ale może być w przyszłości sposobem na lepszą identyfikację grup ryzyka.
W tabeli 4 przedstawiono czynniki ryzyka osteoporozy u kobiet po menopauzie.
Ostrogeny
Opóźniają demineralizację. Mechanizm nie jest dobrze poznany, ale uważa się, że jest to bezpośrednia reakcja na kości, ponieważ receptory estrogenowe zostały odkryte na osteoblastach.
Estrogenowa terapia zastępcza jest najbardziej doświadczoną z metod leczenia osteoporozy i ma najwięcej dowodów skuteczności. Powoduje ona znaczącą różnicę w gęstości kości na korzyść leczonych pacjentów, a dowody wskazują, że przekłada się to na 35-60% zmniejszenie częstości występowania złamań w przypadku leczenia trwającego ponad 5 lat. Najlepsze wyniki uzyskuje się w zapobieganiu złamaniom kręgosłupa, podczas gdy złamania w pozakręgosłupowych lokalizacjach kości są nieco mniej chronione przez leczenie estrogenami.
Zaleca się, aby rozpocząć jak najwcześniej w okresie po menopauzie, ponieważ utrata masy kostnej jest przyspieszona w pierwszych latach, chociaż istnieją ostatnie dowody wskazujące na ochronne działanie estrogenów w przypadkach już ustalonej osteoporozy i z wcześniejszym złamaniem. Jednak wprowadzenie skutecznych alternatyw doprowadziło do ponownego rozważenia długoletniej kwestii ryzyka wystąpienia raka piersi przy przedłużonym leczeniu. Istnieje tendencja do ograniczania czasu trwania estrogenowej terapii zastępczej do 10-12 lat, a następnie stosowania innych leków w razie potrzeby.
Transdermalne estrogeny (plaster 50 lub 100 µg dziennie) mają takie samo działanie jak doustne estrogeny w osteoporozie.
Jednym z potencjalnie ważnych problemów związanych z długotrwałym stosowaniem estrogenów jest ich zdolność do stymulowania proliferacji endometrium, co zwiększa ryzyko raka endometrium. Ponieważ progestageny są w stanie ograniczyć ten stan, ich kojarzenie jest zalecane u kobiet z nienaruszoną macicą.
Modulatory receptora estrogenowego
Opóźnianie demineralizacji. Są to leki, które wchodzą w interakcję z receptorem estrogenowym i rozwijają działanie agonistyczne lub antagonistyczne, w zależności od tkanki i kontekstu fizjologicznego. Wywołują one typowe estrogenne działanie na kość, zmniejszają resorpcję i ogólny cykl metaboliczny kości. Natomiast w tkankach sutka i macicy wywołują działanie antyestrogenowe, choć przekłada się to na niewielki efekt uterotropowy.
Skuteczność kalcytoniny w zachowaniu masy kostnej jest podobna jak estrogenów, a długotrwałe działania niepożądane są mniejsze
Pierwszym tego typu lekiem wprowadzonym na rynek był raloksyfen. Badania 24-miesięczne wykazały wzrost całkowitej gęstości kości o 1,2-2%, z podwyższeniem o 1,3-2,4% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i biodrach. Powoduje również zmiany w biomarkerach cyklu kostnego podobne do tych, jakie uzyskuje się przy stosowaniu estrogenów. Wywiera korzystny wpływ na lipidy osocza, choć mniej wyraźny niż estrogeny, zwłaszcza w odniesieniu do HDL. Nie wywołuje aktywacji endometrium i nie wydaje się być związana ze zwiększonym ryzykiem raka piersi.
Kalcytonina
Kalcytonina opóźnia demineralizację. Jest to hormon biorący udział w naturalnej regulacji metabolizmu wapnia w kości, a jego głównym działaniem jest hamowanie osteoklastów.
Skuteczność kalcytoniny w zachowaniu masy kostnej jest podobna do estrogenów, a długoterminowe działania niepożądane są niewielkie. Fakt, że łagodzi ból kości jest dodatkową zaletą dla niektórych pacjentów.
Poważną przeszkodą w jego skutecznym stosowaniu była konieczność ciągłego podawania w postaci iniekcji. Z tego powodu, a także ze względów ekonomicznych, doświadczenie w zapobieganiu osteoporozie jest dość ograniczone, mimo szerokiego stosowania leku w tym kraju. Do 1992 r. nie było dowodów klinicznych potwierdzających, że działanie na gęstość kości przekłada się na zmniejszenie ryzyka złamań. Nowe badania stały się możliwe dzięki wprowadzeniu preparatów do podawania donosowego, które znacznie ułatwiają ciągłe podawanie leku. Istnieją jednak dane kwestionujące skuteczność donosowej kalcytoniny w zapobieganiu utracie kości u kobiet z niedawną menopauzą.
Dawki to 100 IU kalcytoniny łososiowej–lub 0,5 mg kalcytoniny ludzkiej–codziennie lub naprzemiennie domięśniowo lub podskórnie. Droga donosowa jest wyraźnie preferowana, ale ze względu na problemy z dostępnością wymagane są dawki 200 IU dziennie. Suplementacja wapnia jest często podawana w celu zapobiegania wtórnej nadczynności przytarczyc.
Wapń
Opóźnia demineralizację, prawdopodobnie dlatego, że zwiększona kalcemia hamuje wydzielanie hormonu przytarczyc.
Opinie na temat przydatności suplementacji wapnia zmieniają się. Od sceptycyzmu sprzed kilku lat (opartego na fakcie, że liczne badania nie wykazały skuteczności ochronnej), nastąpił zwrot ku przychylnemu nastawieniu opartemu na nowych dowodach klinicznych i reinterpretacji wcześniejszych wyników.
Podstawowym kryterium w nowej interpretacji jest zminimalizowanie znaczenia danych z pierwszych 5 lat po menopauzie, ponieważ wapń nie jest w stanie przeciwdziałać przyspieszonemu odwapnieniu spowodowanemu brakiem estrogenów. Wyniki w tym okresie sugerują brak skuteczności, który nie jest do końca prawdziwy.
Poza początkowym okresem pomenopauzalnym, dane wskazują, że regularna suplementacja wapnia znacząco spowalnia tempo odwapnienia. Jedno z badań wykazało również zmniejszenie o 30% częstości występowania złamań biodra u pacjentów przyjmujących codziennie 1200 mg fosforanu trójwapniowego i 800 IU witaminy D. Względne znaczenie wapnia i witaminy D w tym procesie nie jest znane, ale przyjmuje się, że główną rolą witaminy D jest ułatwianie wchłaniania wapnia. W rzeczywistości, kilka badań z zastosowaniem witaminy D lub kalcytriolu (hormonalnie aktywna forma witaminy D) bez suplementacji wapnia nie miało wpływu na częstość występowania złamań kości.
Z powyższych powodów, suplementacja wapnia, która była już w każdym przypadku tradycyjnym i prawie obowiązkowym leczeniem osteoporozy, ponieważ nie było wielu alternatyw i wydawała się intuicyjnie poprawna, zyskuje na znaczeniu. Optymalna dawka nie została ustalona. Aktualne zalecenia są rzędu 1500 mg dziennie, wraz z 400-800 IU witaminy D. Najlepiej podawać go w kilku dawkach w czasie posiłków, stosując preparaty musujące lub rozpuszczalne w celu ułatwienia wchłaniania, które jest często upośledzone u osób starszych.
Bisfosfoniany
Opóźnianie demineralizacji. Są one chemicznymi odmianami pirofosforanów, które tworzą mineralną strukturę kości. Bisfosfoniany są bardziej odporne na hydrolizę niż pirofosforany. W dawkach stosowanych w osteoporozie nie wbudowują się w strukturę kości, lecz są wchłaniane przez kryształy hydroksyapatytu, a tam hamują działanie osteoklastów.
Bisfosfoniany początkowo stosowano w chorobie Pageta, ale dobre wyniki w osteoporozie sprawiły, że stały się kolejnym podstawowym leczeniem. Pierwszym, który wykazał skuteczność, jeśli chodzi o zwiększenie gęstości kości i zmniejszenie częstości występowania nowych złamań, był disodu etidronian, ale jego wadą jest to, że przy ciągłym stosowaniu zaburza remineralizację i prowadzi do osteomalacji. Z tego powodu leczenie musi być przerywane (400 mg/dobę przez 2 tygodnie, powtarzane co 3 miesiące, z zachowaniem spożycia wapnia w przerwie).
Alendronian jest niedawno wprowadzonym bisfosfonianem, specjalnie wybranym ze względu na swoje właściwości odpowiednie do leczenia osteoporozy. Główną zaletą jest to, że może być podawany w sposób ciągły, ponieważ nie wpływa negatywnie na mineralizację.
Dawki alendronianu 10 mg na dobę powodują zwiększenie gęstości kości w kręgosłupie lędźwiowym (o 9%) i szyjce kości udowej (o 6%) po 3 latach leczenia, znacznie zmniejszając częstość złamań (o 50% w przypadku złamań kręgów). Ponadto alendronian wykazał wyraźną skuteczność w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie wywołanej przez glukokortykoidy.
Ogólną wadą bisfosfonianów jest to, że są one słabo wchłaniane. Należy dołożyć starań, aby podawać je na pusty żołądek. Alendronian należy przyjmować na stojąco, popijając szklanką wody, aby zapobiec ewentualnym przypadkom zapalenia przełyku.
Fluorek sodu
Wywołuje zwiększenie gęstości mineralnej kości, prawdopodobnie poprzez stymulację osteoblastów.
Fluorek sodu był pierwszym środkiem, który wykazał zdolność do wytwarzania trwałego wzrostu gęstości kości, szczególnie w kości beleczkowej.
Zastrzeżenia co do jego stosowania pozostają z powodu możliwości, że utworzona kość może być mniej odporna niż normalna kość.
Uznanie osteoporozy za realny problem zdrowia publicznego uzasadnia wdrożenie skutecznych działań profilaktycznych i terapeutycznych
Badania sprzed kilku lat wykazały, że wzrost gęstości kości nie przekłada się na zmniejszenie liczby złamań kręgów, a co ważniejsze, że częstość występowania złamań pozakręgowych jest istotnie zwiększona. Wystąpiło więcej działań niepożądanych niż w przypadku innych metod leczenia (ból i zapalenie błony maziowej w kończynach dolnych, dyskomfort żołądkowo-jelitowy z możliwym krwawieniem).
Późniejsze badanie, z zastosowaniem mniejszych dawek i preparatu o opóźnionym uwalnianiu, przyniosło lepsze wyniki, zarówno w zakresie skuteczności terapeutycznej, jak i tolerancji. Skuteczność fluorków wydaje się być wysoce zależna od dawki i odpowiedniego spożycia wapnia.
Fluorek sodu powoduje podrażnienie żołądka, które może być zmniejszone, jeśli lek jest podawany w połączeniu z suplementacją wapnia. Może również powodować złamania stresowe, stan znany również jako zespół bolesnych kończyn dolnych.
Dlatego, dopóki warunki stosowania fluorków nie zostaną dobrze określone, nie można zalecać ich powszechnego stosowania.
Podsumowanie
Uznanie osteoporozy za realny problem zdrowia publicznego uzasadnia wdrożenie skutecznych działań profilaktycznych i terapeutycznych. Dlatego głównym celem powinno być zapobieganie pierwszemu złamaniu i zachowanie integralności kości poprzez zwiększenie masy kostnej i poprawę jakości kości. Suplementacja wapnia i witaminy D powinna być zalecana jako element działań profilaktycznych u wszystkich osób z grup ryzyka oraz jako działanie uzupełniające w przypadku wskazań do stosowania leków antyosteoporotycznych. Dostępne dowody wskazują na zadowalające wyniki leczenia obecnie stosowanymi lekami antyresorpcyjnymi. Ponadto, zbliżająca się komercjalizacja skutecznych i bezpiecznych środków anabolicznych pozwoli na opracowanie schematów leczenia skojarzonego, które w znacznym stopniu zmienią przebieg choroby.
Bibliografia ogólna
Wydział Techniczny Konsejo General de COF. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13th ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; p. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Prevention and treatment of osteoporosis. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. Problem osteoporozy (epidemiologia). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopenia i osteoporoza. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; s. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.