McDonnell zdobyła nagrodę Obie Award dla najlepszej aktorki w 1981 roku za pracę w sztuce Still Life. Na Broadwayu wystąpiła w produkcjach Execution of Justice, The Heidi Chronicles oraz Summer and Smoke.
Po ponad 21 latach pracy w teatrze i telewizji, McDonnell dokonała przełomu w filmie w 1990 roku jako Stands with a Fist, córka amerykańskich osadników wychowana przez Indian Sioux w filmie Kevina Costnera Tańczący z wilkami. Wcielając się w postać adoptowanej córki bohatera Grahama Greene’a, Kicking Birda, 37-letnia wówczas McDonnell była zaledwie 10 miesięcy młodsza od Greene’a i niecałe dwa lata młodsza od Tantoo Cardinal, która zagrała Black Shawl, jej przybraną matkę. Za tę rolę została nominowana do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej.
Rola McDonnell w filmie Passion Fish (1992) przyniosła jej kolejną nominację do Oscara, tym razem dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej. Inne filmy z jej udziałem to Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Dzień Niepodległości (1996) i Donnie Darko (2001). McDonnell wystąpiła również u boku Patricka Swayze w filmie Tiger Warsaw z 1988 roku. W 1997 roku zagrała sędziego w filmie 12 Angry Men.
W telewizji, McDonnell miała swoją pierwszą regularną rolę w 1980 roku w operze mydlanej As the World Turns. Wystąpiła w 1984 roku w krótkodystansowej komedii medycznej E/R. Przypadkowo, w 2001 roku zagrała gościnnie w serialu medycznym NBC o tej samej nazwie ER. Za rolę Eleanor Carter w tym serialu otrzymała nominację do nagrody Emmy. Zagrała dr Virginię Dixon, chirurga z zespołem Aspergera w trzech odcinkach Grey’s Anatomy w 2008 i 2009 roku.
W 2003 roku McDonnell wystąpiła w miniserialu Battlestar Galactica jako Laura Roslin. Miniseria doprowadziła do serii tygodniowej, z McDonnell’s reprising jej Laura Roslin rolę. Serial zakończył się w marcu 2009 roku. McDonnell otrzymała światowe uznanie za jej występ w serialu, którego część została pokazana, gdy została zaproszona do Organizacji Narodów Zjednoczonych na retrospektywę i dyskusję z Edwardem Jamesem Olmosem (Admirał Adama).
McDonnell wzięła udział w specjalnej sesji zatytułowanej Battlestar Galactica na Światowym Festiwalu Nauki w 2009 roku. W sesji wzięli udział również Michael Hogan, a także naukowcy Nick Bostrom i Kevin Warwick. W 2011 roku pojawiła się w roli Kate Roberts, matki postaci Emmy Roberts w Krzyku 4.
Od 2009 do 2012 roku McDonnell miała powracającą rolę w Bliżej jako kapitan Sharon Raydor, kapitan policji w Wydziale Dochodzeniowym Sił, która często zderza się z nagrodzoną Złotym Globem i Emmy postacią Kyry Sedgwick. McDonnell otrzymał nominację do nagrody Emmy dla Outstanding Guest Actress in a Drama Series w 2011 roku za rolę.
Po tym, jak The Closer zawinął swój finałowy sezon 2012, postać McDonnell kontynuowała jako główna w spin-offie, Major Crimes, który zadebiutował 13 sierpnia 2012 roku i ostatecznie zakończył się w styczniu 2018 roku wraz ze śmiercią jej postaci Sharon Raydor.
.