Invasive Carcinoma of No Special Type (IC-NST)
Synonimy-invasive ductal carcinoma (IDC); ductal; IDC not otherwise specified (NOS).
IC-NST rozpoznaje się na podstawie wykluczenia specjalnych typów raka piersi; cechy wskazujące na specjalny typ mogą obejmować tylko do 50% zmiany. Nie ma zdefiniowanych cech włączenia do grupy.
Burden: Rozpoznanie IC-NST stanowi największy odsetek raków piersi, ponieważ obejmuje wszystkie przypadki, które nie mieszczą się w kategoriach tzw. „typu specjalnego”; doniesienia określają ten odsetek od 40% do 75%. Wskaźnik 5-letniego przeżycia po rozpoznaniu IC-NST wynosi od 70% do 90%.
Czynniki ryzyka: Istnieje wiele czynników wpływających na ryzyko rozwoju raka piersi, w tym ryzyko genetyczne, środowisko i styl życia. Przede wszystkim rosnący wiek i płeć żeńska zwiększają ryzyko, podobnie jak wcześniejsza historia choroby inwazyjnej lub łagodnej. Ryzyko genetyczne jest szczególnie ważne w przypadku raka piersi, ponieważ nowotwory powstają w wyniku dziedziczenia mutacji w genach o wysokiej penetracji, takich jak BRCA1 i BRCA2. W celu identyfikacji loci genetycznych związanych z ryzykiem zachorowania na raka piersi przeprowadzono wiele badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS), które do tej pory obejmują ponad 100 różnych loci, w tym dla poszczególnych podtypów raka piersi. Zróżnicowane ryzyko związane ze statusem genetycznym w różnych loci zostało ostatnio połączone w ocenę ryzyka poligenowego dla nosicielek mutacji BRCA1/2, co może poprawić obecne algorytmy przewidywania ryzyka i lepiej informować o aktualnym zarządzaniu ryzykiem nowotworowym. Uważa się, że promieniowanie i narażenie chemiczne w niewielkim stopniu zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi, natomiast coraz częściej czynniki związane ze stylem życia, takie jak spożywanie alkoholu, duża otyłość i zmniejszona aktywność fizyczna, negatywnie wpływają na poziom ryzyka. Historia reprodukcji wykazuje silny związek z ryzykiem zachorowania na raka piersi; kobiety z wczesną menarche, nieródki, późny wiek pierwszego porodu lub późne wystąpienie menopauzy są częściej diagnozowane z powodu raka piersi. Działanie ochronne jest specyficzne dla statusu receptorów hormonalnych; wczesny wiek pierwszego pełnego porodu chroni tylko przed rakiem piersi ER (receptor estrogenowy) dodatnim. Kiedyś uważano, że laktacja ma silnie ochronny wpływ na ryzyko, jednak efekt ten nie jest tak jednoznaczny, jak początkowo sądzono, a największe znaczenie może mieć długotrwałe, skumulowane karmienie piersią. Parytet i laktacja zmieniają endogenne profile hormonalne, a ustanie miesiączkowania (w tym do pewnego stopnia podczas laktacji) minimalizuje ekspozycję tkanek na wyższe poziomy estrogenów. Istotnie, klasy steroidów takie jak androgeny, estrogeny i progestageny odgrywają ważną rolę w rozwoju raka piersi. Oprócz wpływu hormonów endogennych, hormony egzogenne również zmieniają ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet. Wykazano, że doustne środki antykoncepcyjne oraz uwalniające hormony urządzenia wewnątrzmaciczne w różny sposób wpływają na ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet. Zmiana składu doustnych środków antykoncepcyjnych, podobnie jak w przypadku hormonalnych terapii zastępczych po menopauzie, prawdopodobnie poprawiła status ryzyka, jednak dodatkowe zmienne, takie jak czas trwania terapii, również wpływają na ryzyko. Ostatnie zmiany w składzie preparatów muszą być jeszcze ocenione w sposób prospektywny.
Patologia: Rozpoznanie IC-NST opiera się na wykluczeniu wszystkich „specjalnych typów”; IC-NST reprezentuje zbiór wszystkich nie „specjalnych” raków piersi. W tym celu nie ma dodatkowych kryteriów włączenia, a termin IC-NST może obejmować guzy o wszystkich typach marginesów (naciekające, pchające) i architekturze (sznury, trabekule, skupiska, lity wzrost). Na poziomie komórkowym nadal występuje zróżnicowanie, z jądrami jednorodnymi lub pleomorficznymi, z lub bez widocznych jąderek, ewentualnie z obfitą cytoplazmą. Mitozy mogą być rozległe, lub rzadkie.
Patologia molekularna i genetyka: Ze względu na diagnozę przez wykluczenie, nie ma definiujących cech patologii molekularnej uwagi; rzeczywiście, IC-NST obejmuje gamę cech molekularnych. Badania profilowania ekspresji genów wykazały, że profile nowotworów IC-NST mogą być podzielone na różne podtypy, takie jak podstawowy, HER2 i luminalny (A i B), podejście, które zostało rozwinięte w test prognostyczny wykorzystujący panel nanoString (ProSigna®). W przełomowym badaniu przeprowadzonym przez International Cancer Genome Consortium, zsekwencjonowano całe genomy 560 raków piersi i zidentyfikowano 93 geny somatyczne sterujące rakiem piersi. W połączeniu z pionierską pracą konsorcjum The Cancer Genome Atlas, stało się jasne, że najczęściej zmienione geny sterujące w raku piersi to: TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN i ERBB2. Mutacje te służą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3 kinazy/AKT oraz do represji szlaków JUN/MAPK; szlaków krytycznych w rozwoju raka piersi. Określono również krajobraz sygnatur mutacyjnych, identyfikując 12 sygnatur substytucji zasad i 6 sygnatur rearanżacji, podkreślając znaczenie procesów naprawy uszkodzeń DNA i sygnatur mutacyjnych BRCA1 i BRCA2, między innymi, w raku piersi.
Mikrośrodowisko, w tym odpowiedź immunologiczna: Mikrośrodowisko guza piersi składa się z macierzy zewnątrzkomórkowej, czynników rozpuszczalnych (cytokin, hormonów) i różnych typów komórek, w tym fibroblastów, komórek śródbłonka i komórek odpornościowych. IC-NST może występować ze spektrum nacieków immunologicznych (od skąpych do silnych).
Staging i klasyfikacja: Do stagingu guzów piersi stosuje się system klasyfikacji TNM (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Od stycznia 2018 roku zostanie wprowadzona 8. edycja AJCC. Została ona zaktualizowana w celu uwzględnienia markerów biologicznych (receptor estrogenowy, receptor progesteronowy i HER2 (receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu)), jak również badań genomowych (patrz poniżej), które wraz z TMN mogą zmienić klasyfikację guza dla celów leczenia. T jest miarą wielkości guza (< 2 cm, między 2 a 5 cm, i > 5 cm) i czy guz zaatakował ścianę klatki piersiowej; N odnosi się do liczby węzłów chłonnych z dowodami obecności komórek nowotworowych (0, 1-3, 4-9, > 10 węzłów pozytywnych) i pozycji węzła w systemie węzłowym; i M jest miarą przerzutów odległych. Stan węzłów chłonnych w momencie prezentacji jest krytycznym czynnikiem prognostycznym, podobnie jak obecność przerzutów odległych; im większe zaawansowanie, tym bardziej zaawansowana jest choroba. Nowotwory IC-NST reprezentują spektrum stadiów zaawansowania w momencie rozpoznania. Rutynowa ocena diagnostyczna guzów piersi wymaga klasyfikacji, oceny formacji gruczołowej, pleomorfizmu jądrowego i liczby mitotycznej. Standardowo stosowana jest modyfikacja metody Blooma i Richardsona przez Elstona i Ellisa, a klasyfikacja jest wysoce prognostycznym elementem typowego raportu patologii diagnostycznej. Ostateczny wynik klasyfikacji (1, 2 lub 3) jest obliczany na podstawie wyników poszczególnych elementów, odpowiadających odpowiednio: dobrze zróżnicowanemu, umiarkowanie zróżnicowanemu i słabo zróżnicowanemu. Jeśli chodzi o stopień zaawansowania, guzy IC-NST reprezentują spektrum stopni zaawansowania w momencie rozpoznania (Tabela 1).
Tabela 1. The grading of breast tumors
| Component | Score |
|---|---|
| Tubule/acinar/gland formation | |
| Większość guza (> 75%) | 1 |
| Umiarkowana (10%-75%) | 2 |
| Mało lub brak (< 10%) | 3 |
| Atypia jądrowa | |
| Małe, regularne, jednolite jądra | 1 |
| Umiarkowanie większe jądra z rosnącą zmiennością | 2 |
| Znaczona zmienność; duże jądra, chromatyna pęcherzykowa, często widoczne jąderka | 3 |
| Mitozy (na 10 pól wysokiej mocy; 0.50 mm średnicy) | |
| 7 lub mniej | 1 |
| 8-14 mitoz | 2 |
| . | |
| 15 lub więcej | 3 |
Biomarkery prognostyczne i predykcyjne: Najbardziej znanymi biomarkerami prognostycznymi w raku piersi są ER (receptor estrogenowy), PR (receptor progesteronowy) i HER2 (receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Ekspresja tych markerów jest oceniana za pomocą immunohistochemii i hybrydyzacji in situ i stanowi część złotego standardu diagnostyki patologii piersi, a także klinicznych parametrów postępowania. Dodatnia ekspresja tych biomarkerów koreluje z dobrym rokowaniem dla pacjentki. Pacjentki sklasyfikowane jako potrójnie ujemne dla wszystkich trzech markerów mają zwykle gorsze rokowanie. ER i HER2 są również klasyfikowane jako biomarkery predykcyjne, z dodatnią ekspresją ER wskazującą na zastosowanie terapii antyestrogenowych, takich jak selektywne modulatory receptora estrogenowego (np. tamoksyfen), selektywne degradatory receptora estrogenowego (np. fulwestrant) i inhibitory aromatazy (np. anastrazol). Jeśli guz wykazuje znaczną amplifikację genu w locus ERBB2 (HER2), można przepisać Herceptynę lub inny lek ukierunkowany na HER2. Trwają badania nad skutecznością małych inhibitorów molekularnych kinazy tyrozynowej lub przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na zmutowany EGFR, zwłaszcza w potrójnie ujemnym raku piersi.
Powszechnie stosowany jest również indeks prognostyczny Nottingham, który jest algorytmem opartym na ocenie wielkości guza, liczby dodatnich węzłów i stopnia zaawansowania nowotworu. Wygenerowany wynik koreluje z 5-letnimi przeżyciami. Istotne badania profilowania ekspresji genów, opublikowane ponad 15 lat temu, zdefiniowały wewnętrzne podtypy raka piersi: luminalny A, luminalny B, HER2-enriched i basal-like, głównie na podstawie szlaków proliferacyjnych i hormonalnych. Profilowanie ekspresji mRNA oparte na tablicach wyznaczyło panel 50 genów (PAM50), aby udoskonalić tę stratyfikację, ale immunohistochemiczne surogaty są również stosunkowo szeroko stosowane i zostały przyjęte przez konsensus ekspertów z St Gallen. Cztery wewnętrzne podtypy mają znaczenie prognostyczne i wraz z wielkością guza i stanem węzłów chłonnych są głównymi czynnikami prognozującymi wynik leczenia chorych na raka piersi. W klinice dostępna jest pewna liczba molekularnych sygnatur diagnostycznych, które w różnym stopniu są w stanie przewidzieć prawdopodobne korzyści z chemioterapii lub, co ważniejsze, czy wstrzymanie chemioterapii adjuwantowej wpłynie na wynik pacjentki. Testy obejmują MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® i MapQuant Dx™, a ich kryteria włączenia zależą od cech patologicznych, takich jak status ER, pozytywność węzłów chłonnych i wczesne stadium nowotworu.