Hepatotoksyczność

Skąd mogę mieć pewność, że pacjent ma polekowe uszkodzenie wątroby?

Opis problemu

Hepatotoksyczność, termin używany do opisania uszkodzenia wątroby z możliwymi zaburzeniami czynności wątroby, jest terminem szerokim. W kontekście tego rozdziału skupimy się na hepatotoksyczności wywołanej lekami nieacetaminofenowymi lub idiosynkratycznym uszkodzeniem wątroby wywołanym lekami (DILI). Chociaż DILI występuje stosunkowo rzadko w odniesieniu do różnych przewlekłych chorób wątroby, takich jak wirusowe zapalenie wątroby, alkoholowa i niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby oraz metaboliczne choroby wątroby, takie jak hemochromatoza, ważne jest, aby rozpoznać DILI. Uważa się, że DILI występuje w zakresie od 1 na 10 000 do 1 na 100 000 przypadków, ale niedorejestrowanie, brak jasnych kryteriów diagnostycznych i odpowiedniej obserwacji ograniczają dokładność określenia rzeczywistej częstości występowania DILI. Ważne jest, aby wcześnie rozpoznać DILI, ponieważ identyfikacja problemu i odstawienie szkodliwego leku jest kluczowe dla wyleczenia uszkodzenia wątroby. W rzeczywistości dane sugerują, że po wystąpieniu żółtaczki śmiertelność zbliża się do 10%.

Tabelaryczne lub tabelaryczne zestawienie cech oraz oznak i objawów

Jakie są charakterystyczne cechy kliniczne polekowego uszkodzenia wątroby?

DILI może wystąpić w każdym wieku, ale większość zgłoszonych przypadków występuje w wieku od 18 do 65 lat. Zazwyczaj w grę wchodzi jeden lek (>70%). Zioła lub suplementy diety stają się coraz częstszą przyczyną DILI, stanowiąc 9% wszystkich przypadków.

Prezentacje kliniczne różnią się znacznie od bezobjawowego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do głębokiej żółtaczki z ostrą niewydolnością wątroby. Jak wspomniano wcześniej, żółtaczka jest związana z 10% ryzykiem śmiertelności. Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych można podzielić na trzy różne typy:

1. wątrobowokomórkowy: 57-58%

2. Mieszany wątrobowokomórkowy/cholestatyczny: 20-22%

3. Cholestatyczny: 20-23%

Ponad 1100 związków przyjmowanych przez ludzi zostało powiązanych z DILI. Do najczęstszych leków, które zostały powiązane z DILI należą:

• Środki przeciwbakteryjne: 45%

W dwóch dużych prospektywnych badaniach klinicznych najczęściej występowały: augmentyna (amoksycylina-klawulanian), nitrofurantoina, izoniazyd i TMP/SMZ.

• Środki działające na ośrodkowy układ nerwowy: 15%

• Środki immunomodulujące: 5%

• Leki przeciwbólowe/NSAIDS: 5%

• Leki przeciwnadciśnieniowe: 5%

• Środki przeciwnowotworowe: 5%

• Leki obniżające poziom lipidów: 3%

• Suplementy ziołowe, szczególnie te przyjmowane w celu utraty wagi lub budowy mięśni, wydają się być coraz częstsze w miarę wzrostu ich stosowania w populacji ogólnej. Hydroxycut, zielona herbata i black cohosh były związane ze zgłoszonymi przypadkami DILI.

Długość czasu od spożycia leku do wystąpienia objawów, okres utajenia, jest dość zmienna, ale na ogół wynosi od 1 tygodnia do 3 miesięcy.

Do jednej trzeciej pacjentów mogą wystąpić objawy immunoalergiczne składające się z gorączki, wysypki i eozynofilii, które zwykle występują w ciągu pierwszych kilku tygodni ekspozycji na lek.

Ekspozycja na więcej niż 50 mg/dobę danego środka zwiększa ryzyko rozwoju DILI. Dwa badania wykazały, że 77 do 80% wszystkich przypadków DILI wystąpiło u pacjentów przyjmujących więcej niż 50 mg/dobę leku. Ponadto wydaje się, że leki o metabolizmie wątrobowym większym niż 50% są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DILI.

Do 10% pacjentów z uszkodzeniem wątroby wywołanym przez leki spełnia kryteria diagnostyczne ostrej niewydolności wątroby z towarzyszącą koagulopatią i zmienionym stanem psychicznym.U tych pacjentów, u których dochodzi do rozwoju ostrej niewydolności wątroby, rokowanie jest złe, ze śmiertelnością przekraczającą 40% i koniecznością przeszczepienia wątroby u 40%.

Jak potwierdzić rozpoznanie?

Nie ma „złotego standardu” rozpoznawania DILI. Wymaga ono wysokiego wskaźnika podejrzliwości i opiera się na bardzo dobrym wywiadzie klinicznym, w którym zadaje się szczegółowe pytania dotyczące przyjmowania leków i wyklucza się inne dobrze zdefiniowane etiologie uszkodzenia wątroby. Należy zwrócić uwagę na związek czasowy między spożyciem leku a wystąpieniem objawów. Bardzo pomocne jest również spojrzenie wstecz i sprawdzenie, czy można uzyskać wcześniejszy zestaw wyjściowych wartości enzymów wątrobowych. Typowy odstęp czasu od ekspozycji do wystąpienia hepatotoksyczności wynosi na ogół od 1 tygodnia do 3 miesięcy. Niektóre znaczące wyjątki zostały przedstawione powyżej.

Model oceny przyczynowości Roussal Uclaf (RUCAM) jest algorytmem, który został zaproponowany, aby pomóc w określeniu przyczynowości dla leku. Jest on dość skomplikowany, a wiarygodność tego algorytmu została zakwestionowana. Dlatego RUCAM, chociaż wykorzystywany w badaniach naukowych, zwykle nie jest stosowany w praktyce klinicznej.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) to bezpłatny zasób internetowy wspierany przez National Library of Medicine i National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, dostarczający szczegółowych informacji na temat ponad 600 leków (w tym leków na receptę i bez recepty, leków ziołowych i suplementów diety) oraz ich zgłaszanej hepatotoksyczności.

Jako część oceny uszkodzenia wątroby wywołanego lekami, wskaźnik R jest obliczany za pomocą wzoru:(wartość ALT/ALT ULN) / (wartość Alk P/Alk P normalna).Wartość ta sugeruje wzór prezentacji wątroby, gdzie wartość >5 jest określana jako wątrobowokomórkowa, <2 jest określana jako cholestatyczna, a wartości pomiędzy są uważane za wzór mieszany.

Jakich innych chorób, stanów lub powikłań należy szukać u pacjentów z uszkodzeniem wywołanym przez leki?

Jakie są czynniki ryzyka dla pacjenta z polekowym uszkodzeniem wątroby?

Główne czynniki ryzyka

Dzieci i osoby w podeszłym wieku wydają się być narażone na zwiększone ryzyko w przypadku określonych leków. Dzieci są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia DILI w przypadku kwasu walproinowego, a w przypadku przyjmowania aspiryny – zespołu Reye’a. Osoby w podeszłym wieku często przyjmują wiele leków, co może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DILI. Wzorzec uszkodzenia wątroby może być również inny, ponieważ dane sugerują, że starsi pacjenci częściej występują z cholestatycznym lub mieszanym wzorcem podwyższenia enzymów wątrobowych.

Czy płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka sama w sobie jest kontrowersyjna. Chociaż wcześniejsze badania sugerowały, że kobiety są bardziej zagrożone, kilka nowszych badań sugeruje, że nie ma różnicy między płciami w odniesieniu do występowania DILI. Jednak dane sugerują, że młodsze kobiety częściej prezentują wątrobowokomórkowy obraz podwyższenia enzymów wątrobowych i że kobiety częściej przechodzą w ostrą niewydolność wątroby.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia DILI, zwłaszcza w przypadku przyjmowania niektórych leków, takich jak leki przeciwgruźlicze. Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w połączeniu z zakażeniem HIV może predysponować pacjentów do wystąpienia DILI. W przeciwieństwie do tego, pacjenci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) nie wydają się być narażeni na zwiększone ryzyko DILI, włączając w to statyny.

Cukrzyca wydaje się również narażać pacjentów na zwiększone ryzyko DILI. Dane z Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) pokazują, że pacjenci z cukrzycą mają ponad 2-krotnie zwiększone ryzyko DILI.

Związki genetyczne

Potencjalne genetyczne czynniki ryzyka wydają się istnieć dla niektórych pacjentów prezentujących idiopatyczny DILI. Zmienność genetyczna układu antygenów leukocytów ludzkich (HLA) została ostatnio uznana za najważniejszy czynnik ryzyka dla DILI. Genomewide association studies (GWAS) wykazały, że genotyp HLA-B*5701 (rs2395029) w DILI związanym z flukloksacyliną jest związany ze współczynnikiem szans 80,6 (95% CI:22,8-284,9) dla DILI. Na poziomie klinicznym, pomimo tego wysokiego ilorazu szans, biorąc pod uwagę rzadkość występowania flukloksacyliny z DILI, przekłada się to na bezwzględne ryzyko 1 na 500-1000 rozwoju DILI, jeśli ta mutacja zostanie zidentyfikowana.

Inne GWAS znalazły wariant HLA związany z ximelagatranem. Te dwa badania utorowały drogę dla przyszłych badań farmakogenetycznych.

Jaka jest właściwa terapia pacjenta z polekowym uszkodzeniem wątroby?

Postępowanie z pacjentami z podejrzeniem DILI

Wykluczyć inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Jeśli u pacjenta stwierdza się wątrobowokomórkowy charakter podwyższenia enzymów wątrobowych, należy wykonać badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B i C, a w niektórych przypadkach zaleca się bezpośredni pomiar wiremii.

Ostatnie dane sugerują, że wirusowe zapalenie wątroby typu E również może być winowajcą i należy rozważyć wykonanie badań w kierunku tej infekcji wirusowej. Należy również rozważyć autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ponieważ może ono naśladować DILI.

Jeśli choroba ma charakter mieszany lub cholestatyczny, należy również rozważyć wykonanie badań obrazowych wątroby. Rutynowe jest rozpoczęcie od badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, ale w niektórych przypadkach uzasadnione jest wykonanie rezonansu magnetycznego z dobrym obrazem układu żółciowego.

Po zebraniu dokładnego wywiadu dotyczącego przyjmowanych leków i zidentyfikowaniu podejrzanego czynnika należy natychmiast odstawić ten ostatni.

Wykonanie biopsji wątroby nie zawsze jest konieczne.Należy ją jednak rozważyć, jeśli autoimmunologiczne zapalenie wątroby pozostaje w diagnostyce różnicowej po wykonaniu badań.Do innych przypadków, w których należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby, należą pacjenci, u których po odstawieniu szkodliwego czynnika nadal obserwuje się wzrost wyników badań biochemicznych wątroby lub pogorszenie czynności wątroby, brak obniżenia aktywności AlAT lub AP o 50% lub więcej po 1-2 miesiącach lub utrzymujące się nieprawidłowości w wynikach badań biochemicznych wątroby po 6 miesiącach.Jeśli istnieją kliniczne powody do podjęcia próby ponownej ekspozycji na podejrzany czynnik, również zaleca się wykonanie biopsji wątroby.

Po odstawieniu szkodliwego czynnika i ustaleniu rozpoznania decydujące znaczenie ma dobra opieka wspomagająca. Dodatkowo należy rozważyć zastosowanie dożylnej N-acetylocysteiny (NAC). Dane z niedawno przeprowadzonego badania z podwójnie ślepą próbą wykazały, że 72-godzinny wlew NAC poprawił przeżycie bez przeszczepu, choć całkowite przeżycie w ciągu 3 tygodni nie uległo poprawie. Największe korzyści z wlewu NAC odnieśli pacjenci, u których we wczesnym okresie choroby wystąpiła śpiączka stopnia I do II. Nie można zalecać stosowania steroidów lub kwasu ursodezoksycholowego, biorąc pod uwagę niewielką liczbę pozytywnych danych klinicznych wspierających ich stosowanie.

Jaka jest najskuteczniejsza terapia początkowa?

Zatrzymanie czynnika wywołującego chorobę.

Lista zwykle stosowanych początkowych opcji terapeutycznych, w tym wytyczne dotyczące stosowania, wraz z oczekiwanym wynikiem terapii.

N/A

Wykaz podzbioru terapii drugiego rzutu, w tym wytyczne dotyczące wyboru i stosowania tych terapii ratunkowych

N/A

Wykaz tych terapii, w tym wszelkie wytyczne dotyczące monitorowania działań niepożądanych.

N/A

Jak należy monitorować pacjenta z polekowym uszkodzeniem wątroby?

Obawy długoterminowe

Większość pacjentów, u których wystąpi DILI, całkowicie wraca do zdrowia. Jednak u 6% do 14% pacjentów z DILI może rozwinąć się przewlekła choroba wątroby. W niedawno przeprowadzonym badaniu prospektywnym, 6 miesięcy po wystąpieniu DILI, enzymy wątrobowe pozostawały podwyższone w 14% przypadków. Nie wydaje się to przekładać na niekorzystne wyniki kliniczne, chociaż, jak wykazało 10-letnie badanie obserwacyjne ze Szwecji, rozwój klinicznie istotnej choroby wątroby był mniejszy niż 4%.

Niektóre leki zostały powiązane z rozwojem DILI i autoimmunologicznej choroby wątroby. Charakteryzuje się to zwykle występowaniem autoprzeciwciał o wysokim mianie. Do leków związanych z tym rozwojem należą:

1. Hydralazyna

2. Diklofenak

3. Nitrofurantoina

4. Minocyklina

Progresja do ostrej niewydolności wątroby

Ostrą niewydolność wątroby (ang. acute liver failure, ALF) spowodowaną idiosynkratycznym DILI należy odróżnić od ALF wywołanego acetaminofenem, ponieważ u pacjentów z idiosynkratycznym DILI stwierdza się jedynie niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Prawie wszystkie inne formy ALF, w tym wywołane acetaminofenem, będą prezentować się ze znacznie wyższymi podwyższeniami aminotransferaz w surowicy.

Oszacowano, że około jedna czwarta pacjentów z idiosynkratycznym DILI ALF będzie prezentować się z reakcją immunoalergiczną charakteryzującą się wczesną wysypką, gorączką, eozynofilią lub wynikiem dodatnim na obecność autoprzeciwciał. Duży, wieloośrodkowy, prospektywny amerykański rejestr kliniczny ALF wykazał ostatnio, że 11% zgłoszonych przypadków ALF było spowodowanych idiosynkratycznym DILI. Najbardziej prawdopodobnym sprawcą DILI ALF była klasa leków przeciwbakteryjnych (46%), z izoniazydem, nitrofurantoiną i TMP-SMZ jako trzema najczęstszymi. Siedemdziesiąt procent przypadków stanowiły kobiety. Przeżycie wolne od transplantacji wynosiło 27% i było przewidywane na podstawie stopnia dysfunkcji wątroby, zwykle ocenianego na podstawie poziomu śpiączki, podwyższenia stężenia bilirubiny i koagulopatii.

Hepatotoksyczność indukowana przez statyny

Statyny są jednymi z najczęściej przepisywanych leków na świecie, a badania kliniczne wykazały, że są bardzo bezpieczne, z mniej niż 3% pacjentów rozwijających podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy do więcej niż 3 razy górnej granicy normy. Dotychczas w piśmiennictwie opisano 113 przypadków DILI związanych ze statynami. Korzystając z danych United States DILI Network i rejestru hiszpańskiego, wydaje się, że statyny stanowią około 3% wszystkich zgłoszonych przypadków DILI.

Chociaż większość pacjentów odzyskała zdrowie, niektóre przypadki postępują do ALF i śmierci lub konieczności przeszczepienia wątroby. W największej serii zgłoszonych dotychczas 73 przypadków DILI związanych ze statyną, pochodzących ze Szwecji, odnotowano 2 zgony i 1 przeszczep wątroby. Ponadto dane z ALF Study Group wskazują, że statyny były przyczyną ALF w 6 przypadkach (4,5%). Prawdopodobnie w wyniku ich częstszego stosowania atorwastatyna i simwastatyna zostały uznane za najczęstsze statyny związane z DILI. Co ciekawe, atorwastatyna jest związana z cholestatycznym uszkodzeniem wątroby, a simwastatyna bardziej z uszkodzeniem wątrobowokomórkowym.

Hetotoksyczność wywołana przez acetaminofen (zależna od dawki)

Zależną od dawki hepatotoksyczność wywołaną przez acetaminofen należy podejrzewać, gdy u pacjenta występują aminotransferazy w surowicy w tysiącach i tylko łagodne podwyższenie bilirubiny w surowicy. Uszkodzenie wątroby ujawnia się zwykle po 12 do 72 godzinach od spożycia, a bez leczenia niewydolność wątroby następuje w ciągu 72 do 96 godzin. W Stanach Zjednoczonych, według grupy badawczej ALF, acetaminofen stanowił 50% wszystkich przypadków ALF.

Pacjenci z encefalopatią i/lub niewydolnością nerek są najbardziej zagrożeni zgonem i wymagają intensywnej opieki medycznej oraz natychmiastowego skierowania na oddział transplantacji wątroby.

Postępowanie z pacjentami z przedawkowaniem acetaminofenu obejmuje dwa odrębne cele:

Po pierwsze. Usunięcie wszystkich pozostałych fragmentów tabletki w celu zmniejszenia dalszego wchłaniania leku. Osiąga się to przez płukanie żołądka, indukcję wymiotów syropem ipecac i podanie węgla aktywowanego. Powinno to być wprowadzone w ciągu pierwszych 12 do 24 godzin w celu optymalizacji skuteczności.

Po drugie. Należy rozważyć terapię NAC. Nomogram Rumacka może być pomocnym narzędziem w podjęciu decyzji, czy pacjent powinien być leczony NAC. Nomogram ten został opracowany w celu oceny prawdopodobieństwa rozwoju hepatotoksyczności u pacjenta w wyniku przedawkowania acetaminofenu. Jeśli zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu leczenia, należy spróbować terapii doustnej, jeśli pacjent może tolerować p.o. Początkowa dawka nasycająca wynosi 140 mg/kg, a następnie 70 mg/kg co 4 godziny przez łącznie 72 godziny lub jeśli INR jest niższy niż 1,5. Alternatywnie, jeśli pacjent nie toleruje p.o., można mu podać dożylnie NAC w postaci ciągłego wlewu z zachowaniem tych samych parametrów.

What’s the evidence?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. „ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury”. Am J Gastroenterol… vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Ostatnio opublikowane wytyczne kliniczne ACG dotyczące diagnostyki i postępowania w DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. ” Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Badanie to, prowadzone w ramach sponsorowanej przez NIH sieci DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), dotyczy prospektywnej analizy 300 pacjentów w Stanach Zjednoczonych, u których zdiagnozowano DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Praca ta jest kolejną dużą prospektywną analizą ponad 400 przypadków DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. „Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Autorzy podsumowują 12-letni zbiór niekorzystnych zdarzeń polekowych związanych ze stosowaniem statyn w Szwecji. Stwierdzili, że statyny były związane z DILI z częstością 1,2/100 000 użytkowników. Jedna trzecia pacjentów miała żółtaczkę, a 3/73 (4%) albo zmarło z powodu ostrej niewydolności wątroby, albo miało przeszczep wątroby. Atorwastatyna była najczęściej zgłaszaną statyną (41% przypadków) i była najczęściej związana z cholestatycznym lub mieszanym wzorcem podwyższenia enzymów wątrobowych.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (W badaniu tym stwierdzono, że większość przypadków DILI występuje przy dawkach większych niż 50 mg/dobę.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. „Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (W badaniu tym wykazano, że leki doustne o wyższym niż 50% metabolizmie wątrobowym były obarczone wyższym ryzykiem wystąpienia DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. „Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (W tym prospektywnym amerykańskim rejestrze przypadków ostrej niewydolności wątroby wykazano, że 11% wszystkich przypadków jest spowodowanych idiosynkratycznym uszkodzeniem wątroby (idiosyncratic DILI), przy czym największą liczbę przypadków przypisuje się środkom przeciwbakteryjnym.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Autorzy wykorzystali dane z prospektywnego rejestru hiszpańskiego, aby wykazać, że podwyższenie enzymów cholestatycznych było związane z zaawansowanym wiekiem i przewagą mężczyzn, natomiast młodszy wiek i płeć żeńska wiązały się z większym podwyższeniem enzymów wątrobowych.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. „Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (To badanie zwraca uwagę na problemy z wiarygodnością RUCAM w ustalaniu rozpoznania DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. „The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and żółtaczka”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Autorzy wykazują, że przy 10-letniej obserwacji po doświadczeniuDILI u mniej niż 4% pacjentów rozwinęła się klinicznie istotna choroba wątroby.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Badanie to było prospektywną próbą z podwójnie ślepą próbą, w której oceniano skuteczność N-acetylocysteiny w leczeniu ostrej niewydolności wątroby niezwiązanej z acetaminofenem. Wyniki wykazały, że NAC poprawia przeżycie bez przeszczepu u niektórych pacjentów.)

.