-
Door Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc. Het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS), of renine-angiotensine-systeem (RAS) is een regulator van de bloeddruk en de cardiovasculaire functie. Een ontregeld RAAS is betrokken bij hoge bloeddruk, cardiovasculaire en nieraandoeningen, en medicijnen gericht op het RAAS kunnen deze aandoeningen verbeteren.
Dysfunctie van het RAAS wordt ook verondersteld betrokken te zijn bij de ernst van COVID-19 en het richten van het RAAS kan een potentiële therapeutische strategie zijn voor COVID-19 complicaties.
Image Credit: kurhan/.comWat is het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)?
Het RAAS is een complex multi-orgaan endocrien (hormoon) systeem dat betrokken is bij de regulering van de bloeddruk door het vocht- en elektrolytenniveau in balans te brengen, evenals het reguleren van de vasculaire weerstand &tonus. RAAS regelt de natrium- en waterabsorptie in de nieren, waardoor het een directe invloed heeft op de systemische bloeddruk.
Typisch wordt RAAS geactiveerd wanneer er een daling van de bloeddruk is (verminderd bloedvolume) om de water- en elektrolytenreabsorptie in de nieren te verhogen; die de daling van het bloedvolume compenseert, waardoor de bloeddruk stijgt.
Renine
Juxtaglomerulaire cellen in de nier zijn overvloedig in een inactief precursor-eiwit, prorenine genaamd, dat voortdurend wordt afgescheiden. Verlaagde bloeddruk activeert de juxtaglomerulaire cellen, hetgeen leidt tot splitsing van prorenine in zijn actieve vorm – renine, die vervolgens in de bloedbaan wordt uitgescheiden.
Angiotensine
Renine werkt op angiotensine (dat voortdurend door de lever wordt geproduceerd) om een 10 aminozuren tellend peptide van de N-terminus te splijten tot angiotensine I (inactief). Angiotensine-converting-enzyme (ACE) splitst angiotensine I verder af om angiotensine II te vormen – het belangrijkste actieve peptide van RAAS. ACE wordt voornamelijk aangetroffen in vasculaire endothelia van de longen en de nieren.
Angiotensine II bindt zich aan angiotensine type I A (AT1AR) of B (AT1BR), alsmede type II (AT2R) receptoren. Angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor, die leidt tot een verhoogde bloeddruk. Normaal gesproken leidt bij een te hoge bloeddruk atriumnatriuretisch peptide (ANP) – afgescheiden door hartspiercellen – tot vermindering van het bloedvolume, wat leidt tot verlaging van de bloeddruk.
Angiotensine II binding aan AT1R kan resulteren in een cascade van ontsteking, vernauwing, en de bevordering van atherosclerose. Bovendien kunnen deze gebeurtenissen ook leiden tot insulineresistentie en trombose, terwijl binding aan AT2R tegengestelde effecten heeft: vasodilatatie verminderde bloedplaatjesaggregatie en verhoogde insulineactiviteit.
Angiotensine II werkt ook in op de hersenen, waar het zich kan binden aan de hypothalamus om de dorst te stimuleren en zo de waterinname te verhogen. Door in te werken op de hypofyse stimuleert angiotensine II ook de afscheiding van vasopressine; ook bekend als antidiuretisch hormoon, dat de waterretentie in de nieren verhoogt door waterkanalen (aquaporine) toe te voegen aan het collectiekanaal.
Angiotensine II-structuur. Image Credit: StudioMolekuul/.comAldosteron
Angiotensine II stimuleert de secretie van aldosteron wordt geproduceerd door de zona glomerulosa van de bijnierschors (bijnier) en is betrokken bij de retentie van natrium in de nieren en andere klieren. Het vasthouden van water en natrium leidt tot een verhoogd bloedvolume, en daarmee tot een verhoogde bloeddruk.
Dysfunctioneel RAAS
De primaire pathologieën van een gestoorde RAAS zijn chronische hypertensie, nier- en hartfalen. Abnormaal actieve RAAS leidt tot chronische hypertensie en dus moet de hoge bloeddruk worden tegengegaan.
ACE-remmers zijn veelgebruikte geneesmiddelen bij de behandeling en het beheer van hypertensie en hartfalen. ACE-remming verhindert de omzetting van angiotensine I in angiotensine II, waardoor angiotensine inactief blijft.
Angiotensine II-binding aan AT1R kan ook cardiale disfunctie induceren, waaronder hypertrofie, aritmie, en ventrikelfunctiestoornissen. Overmatig angiotensine II kan ook leiden tot grote ontstekingsveranderingen zoals cytokine-geïnduceerde orgaanschade naast verhoogde membraanpermeabiliteit en epitheliale celapoptose.
Als angiotensine II een vasoconstrictor is, veroorzaakt verlichting vasodilatatie waardoor de systemische bloeddruk daalt. ACE-remmers leiden ook tot een verhoogde productie van bradykinine – dat een vaatverwijdend middel is. Andere geneesmiddelen zijn angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) – die de binding van angiotensine II aan ATR’s blokkeren. ACE-remmers en ARB’s zijn ook effectieve geneesmiddelen bij de behandeling van hartfalen en complicaties van diabetes.
In de nieren leidt arteriële vernauwing van de nieren tot een verminderd bloedvolume dat de nieren binnenkomt; als gevolg daarvan voelen juxtaglomerulaire cellen een verminderd bloedvolume aan en wordt het RAAS geactiveerd. Dit leidt tot een verdere verhoging van de bloeddruk, die onaangepast is aan de systemische circulatie, en verhoogt de arteriële tonus. ACE-remmers en ARB’s kunnen dus ook worden gebruikt bij patiënten met renale arteriële stenose om de ongepaste activering van RAAS te beperken.
RAAS en COVID-19
Het virus dat COVID-19 veroorzaakt, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), gebruikt ACE2 om binnen te dringen in respiratoire epitheelcellen (samen met TMPRSS2). Wanneer SARS-CoV-2 zich aan ACE2 bindt, wordt de activiteit van ACE2 gedownreguleerd, waardoor het niet normaal kan functioneren en ademhalingssymptomen als hoesten en oedeem ontstaan, evenals upregulatie van angiotensine II.
.jpg)
SARS-CoV-2 bindt zich aan de ACE2-receptor op menselijke cellen. Image Credit: Kateryna Kon/.comDaarnaast is ook een verband gesuggereerd tussen disfunctie van het RAAS bij hypertensie en hart- en vaatziekten en verhoogde COVID-19 complicaties en sterfte (RAAS-SCoV-as).
COVID-19 complicaties en sterftecijfers zijn hoger bij patiënten met hypertensie en cardiale/cardiovasculaire ziekten en kunnen een weerspiegeling zijn van een afwijkend RAAS (verhoogd angiotensine II en verminderd ACE2).
Zoals eerder vermeld, kan angiotensine II binding aan AT1R leiden tot ontsteking die leidt tot weefselbeschadiging afkomstig van longepitheelcellen. Dit kan leiden tot acuut respiratoir distress syndroom (ARDS). Angiotensine II binding aan AT2R kan de negatieve effecten van AT1R binding omkeren (hierboven besproken).
Het is echter belangrijk op te merken dat de expressie van AT2R relatief laag is in normale gezonde volwassenen, dus de primaire modulerende effecten op angiotensine II worden gemedieerd door ACE2, dat angiotensine II omzet in long-beschermende angiotensine-(1-7/1-9) (tegengesteld aan ACE).
Een verhoogde ACE2-expressie kan compensatoir zijn bij patiënten met hart- en vaatziekten en hartfalen. Inderdaad, bij influenza en coronavirussen (samen met virale vormen van longontsteking), is er een neiging tot verminderde ACE2 expressie en upregulatie van angiotensine II.
Daarom is er een theorie dat degenen met overactieve RAAS (verhoogde angiotensine II en ACE2 expressie) een hoger risico lopen op het ontwikkelen van ernstige pathologie als gevolg van SARS-CoV-2 infectie.
In gezonde volwassenen is de expressie van ACE2 laag, en ACE2-expressie kan een onafhankelijke voorspeller zijn voor het risico en de ernst van COVID-19, aangezien het SARS-CoV-2-virus gebruik maakt van ACE2.
Daarenboven hebben vrouwen een hogere expressie van AT2R in vergelijking met mannen (aangezien ACE2 op het X-chromosoom zit), en dit kan weerspiegelen dat COVID-19 infecties en complicaties de neiging hebben om hoger te zijn bij mannen.
ACE-remmers en ARB’s leiden tot verhoogde renine- en angiotensine I-spiegels (inactief) en remmen de omzetting van angiotensine I naar II, waardoor het lichaam wordt beschermd tegen de negatieve effecten van de binding van angiotensine II aan AT1R (zoals besproken).
ARB’s leiden echter tot verhoogde angiotensine II-spiegels. Dit is dan gericht op ACE2-modulatie en AT2R-binding om beschermende effecten te hebben. ARB’s zijn dus wellicht beter dan ACE-remmers in het herstellen van het evenwicht in de RAAS-route. ARB’s zijn voorgesteld als een therapeutische weg voor COVID-19.
De behandeling van COPD-patiënten met ARB’s kan leiden tot een lagere mortaliteit en een verminderde behoefte aan mechanische beademing. Bovendien hebben degenen die ARB’s gebruiken vóór ziekenhuisopname voor longontsteking een lager sterftecijfer in vergelijking met degenen die geen ARB’s gebruiken.
Er zijn veel associaties tussen angiotensine II-niveaus en voorspelling van sterfte voor influenza, en degenen die RAAS-remmers (ARB’s) gebruiken, hebben vaak geen intubatie nodig bij degenen met virale longontsteking. Dit lijkt hetzelfde te zijn voor COVID-19, en RAAS-medicijnen kunnen beschermend zijn in het verminderen van de complicaties en de behoefte aan ziekenhuisopname.
Hoewel de mogelijkheid van het gebruik van ARB’s of ACEI’s als een therapie voor COIVD-19 nog moet worden bekeken en verder onderzocht, suggereren studies zoals die van Wang et al. (2021) dat het gebruik van ACEI’s en ARB’s veilig is voor de behandeling van COVID-19 geïnduceerde longontsteking.
Recente studies zoals de gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd door Lopes et al. (2021) zijn tot de conclusie gekomen dat degenen die al ACEI’s of ARB’s gebruikten vóór de ziekenhuisopname niet moeten stoppen als ze in het ziekenhuis worden opgenomen met milde tot matige COVID-19.
Om het verband tussen COVID-19 en RAAS samen te vatten, SARS-CoV-2 bindt aan ACE2 om toegang te krijgen tot de respiratoire epitheelcellen. Normaal gesproken veroorzaakt binding van angiotensine II aan AT1R negatieve effecten en deze effecten kunnen worden gemoduleerd door binding aan ACE2 en AT2R.
SARS-CoV-2 vermindert echter ACE2-expressie, wat leidt tot longschade door een cascade van ontsteking. ACE-remmers en ARB’s kunnen het RAAS-pad opnieuw in evenwicht brengen ten gunste van de ACE2-functie om de negatieve effecten van angiotensine II tegen te gaan en om te zetten in een longbeschermende angiotensine-(1-7).
Veel patiënten met virale longontsteking en COPD die ARB’s nemen, hebben een betere prognose dan patiënten zonder ARB’s – vooral met betrekking tot ziekenhuisopname en mortaliteit. Onnodig te zeggen dat de associatie tussen SARS-CoV-2 en ACE2 interactie als onderdeel van RAAS (RAAS-SCoV-as) nog steeds slecht begrepen wordt en in dit stadium veel verder onderzoek behoeft.
Samenvatting
In het kort, het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) is een kritische regulator van de bloeddruk (bloedvolume & elektrolytenbalans) evenals de vasculaire tonus & weerstand. Normaal gesproken wordt renine afgescheiden als de bloeddruk te laag is, waardoor angiotensine II wordt geactiveerd om de bloeddruk en de vasculaire weerstand te verhogen.
Aanvallende activering van het RAAS leidt tot chronische hypertensie, hartfalen en nieraandoeningen, en kan een voorspeller zijn voor het risico op complicaties bij COVID-19. Geneesmiddelen die de RAAS-route remmen, zoals ACE-remmers en ARB’s, zijn effectieve behandelingen voor hypertensie en hartfalen en misschien een belangrijke optie voor het minimaliseren van COVID-19 complicaties.
- Crowley & Coffman, 2012. Recent advances involving the renin-angiotensin system. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
- Fountain & Lipton, 2019. Fysiologie, Renine-Angiotensine systeem. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
- Ingraham et al, 2020. Understanding the Renin-Angiotensin-Aldosterone-SARS-CoV-Axis: A Comprehensive Review. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
- Lopes et al., 2021. Effect of discontinuing vs continuing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin ii receptor blockers on days alive and out of the hospital in patients admitted with covid-19: S randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
- Sparks et al, 2015. Klassiek renine-angiotensine systeem in de nierfysiologie. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
- Wang e.a., 2021. Angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) of angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) kunnen veilig zijn voor COVID-19 patiënten. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
- Wu et al., 2018. Renine-angiotensine systeem en cardiovasculaire functies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/
>Geschreven door
Dr. Osman Shabir
Osman is een Postdoctoral Research Associate aan de Universiteit van Sheffield die de impact van hart- en vaatziekten (atherosclerose) op de neurovasculaire functie bij vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer bestudeert met behulp van preklinische modellen en neuroimaging technieken. Hij werkt op de afdeling Infectie, Immuniteit & Cardiovasculaire Ziekten van de Faculteit Geneeskunde van Sheffield.
Last bijgewerkt 4 mrt 2021Citations
Gebruik een van de volgende formats om dit artikel in uw essay, paper of verslag te citeren:
-
APA
Shabir, Osman. (2021, maart 04). Wat is het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem? Nieuws-Medisch. Retrieved on March 24, 2021 from https://www.news-medical.net/health/What-is-the-Renin-Angiotensin-Aldosterone-System.aspx.
-
MLA
Shabir, Osman. “Wat is het renine-angiotensine-ldosteron systeem?”. Nieuws-Medisch. 24 maart 2021. <https://www.news-medical.net/health/What-is-the-Renin-Angiotensin-Aldosterone-System.aspx>.
-
Chicago
Shabir, Osman. “Wat is het renine-angiotensine-ldosteron systeem?”. Nieuws-Medisch. https://www.news-medical.net/health/What-is-the-Renin-Angiotensin-Aldosterone-System.aspx. (geraadpleegd 24 maart 2021).
-
Harvard
Shabir, Osman. 2021. Wat is het Renine-Angiotensine-Aldosteron Systeem. Nieuws-Medisch, bekeken 24 maart 2021, https://www.news-medical.net/health/What-is-the-Renin-Angiotensin-Aldosterone-System.aspx.
Blog
