Tamoxifen en baarmoederkanker

Tamoxifen, een niet-steroïdaal antiestrogenicum, wordt op grote schaal gebruikt als aanvullende therapie voor vrouwen met borstkanker. Het is goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration voor de volgende indicaties:

• Adjuvante behandeling van borstkanker

• Behandeling van uitgezaaide borstkanker

• Vermindering van de incidentie van borstkanker bij vrouwen met een hoog risico

Omdat verloskundig-gynaecologen vaak vrouwen met borstkanker en vrouwen met een verhoogd risico op deze ziekte behandelen, kunnen zij worden geraadpleegd voor advies over de juiste follow-up van vrouwen die tamoxifen krijgen. Het doel van dit advies van de commissie is om het risico te beoordelen en zorg aan te bevelen om baarmoederkanker te voorkomen en op te sporen bij vrouwen die tamoxifen krijgen.

Tamoxifen behoort tot een klasse van middelen die bekend staan als selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM’s). Hoewel het primaire therapeutische effect van tamoxifen is afgeleid van zijn antiestrogene eigenschappen, heeft dit middel ook een bescheiden oestrogene activiteit. In standaarddoseringen kan tamoxifen in verband worden gebracht met endometriale proliferatie, hyperplasie, poliepvorming, invasief carcinoom en baarmoedersarcoom.

Uit de meeste studies is gebleken dat het verhoogde relatieve risico op het ontwikkelen van endometriumkanker voor vrouwen die tamoxifen gebruiken twee tot drie keer zo hoog is als dat van een leeftijdsgematchte populatie.1 2 3. Het risiconiveau van endometriumkanker bij vrouwen die met tamoxifen worden behandeld, is dosis- en tijdafhankelijk. Uit studies blijkt dat het stadium, de graad, de histologie en de biologie van tumoren die ontstaan bij personen die met tamoxifen (20 mg/d) worden behandeld, niet verschillen van die welke in de algemene bevolking ontstaan 3 4. Sommige rapporten wijzen er echter op dat vrouwen die met een hogere dosering tamoxifen (40 mg/d) worden behandeld, meer kans hebben om biologisch agressievere tumoren te ontwikkelen 5.

In een vroege studie van het National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project was het percentage gevallen van endometriumkanker onder tamoxifen-gebruikers die 20 mg/d kregen toegediend 1,6 per 1.000 patiëntjaren, vergeleken met 0,2 per 1.000 patiëntjaren onder tamoxifen-gebruikers die 20 mg/d kregen toegediend.2 per 1.000 patiëntjaren onder controlepatiënten die een placebo innamen 3. In deze studie was de 5-jaars ziektevrije overleving van borstkanker 38% hoger in de tamoxifen-groep dan in de placebogroep, wat suggereert dat het kleine risico op het ontwikkelen van endometriumkanker wordt gecompenseerd door het aanzienlijke overlevingsvoordeel dat tamoxifen-therapie vrouwen met borstkanker biedt 3. Voortzetting van tamoxifen-therapie gedurende 10 jaar verminderde het risico van terugkeer van borstkanker en sterfte verder 6. In een update van alle National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials van patiënten met borstkanker was het aantal gevallen van endometriumkanker 1,26 per 1.000 patiëntjaren bij vrouwen behandeld met tamoxifen tegenover 0,58 per 1.000 patiëntjaren in de placebogroep 7.

Baarmoedersarcomen bestaande uit leiomyosarcomen, carcinosarcomen, hooggradig endometrium stromaal sarcoom, adenosarcomen, en niet anders gespecificeerde sarcomen, zijn zeldzaam en maken naar schatting 8% uit van alle invasieve baarmoederkankergevallen 8. In een overzicht van alle onderzoeken naar borstkankerbehandeling in het kader van het National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project was het aantal sarcomen bij vrouwen die met tamoxifen werden behandeld 17 per 100.000 patiëntjaren, tegenover geen enkel in de placebogroep 7. Evenzo waren er in een afzonderlijk onderzoek onder vrouwen met een hoog risico zonder borstkanker die tamoxifen innamen als onderdeel van een onderzoek naar borstkankerpreventie met een mediane follow-up van 6,9 jaar, vier sarcoomgevallen bij vrouwen die met tamoxifen werden behandeld.9 jaar, waren er vier sarcomen (17 per 100.000 patiëntenjaren) in de tamoxifengroep tegenover geen in de placebogroep 7. Dit wordt vergeleken met de incidentie van één tot twee per 100.000 patiëntenjaren in de algemene bevolking 9. De gegevens van het National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project zijn moeilijk te interpreteren vanwege de zeldzaamheid van baarmoedersarcomen en het feit dat het effect van tamoxifengebruik op het aantal baarmoedersarcomen niet een van de primaire of secundaire eindpunten was in de oorspronkelijke rapporten.

De gegevens van de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project prevention trial (P-1) suggereren dat het risico van zowel invasieve als niet-invasieve borstkanker aanzienlijk wordt verminderd met tamoxifenprofylaxe. In deze proef bedroeg de risicoratio voor het ontwikkelen van endometriumkanker echter 2,53 bij vrouwen die tamoxifen gebruikten in vergelijking met vrouwen die een placebo 10 kregen. Bovendien lijkt het vermogen van tamoxifen om endometriummaligniteit en andere histopathologische aandoeningen te induceren te verschillen tussen premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. In de preventiestudie met vrouwen met een hoog risico was er geen statistisch significant verschil in het aantal gevallen van endometriumkanker tussen vrouwen die werden behandeld met tamoxifen en vrouwen in de placebogroep bij vrouwen van 49 jaar en jonger; bij vrouwen van 50 jaar en ouder was de risicoratio echter 4,01 (95%-betrouwbaarheidsinterval, 1,70-10,90) voor degenen die werden behandeld met tamoxifen versus degenen die placebo kregen. Het jaarlijkse aantal maligniteiten bedroeg 3,05 per 1.000 vrouwen die met tamoxifen werden behandeld tegenover 0,76 maligniteiten per 1.000 vrouwen die placebo kregen 10. Uit een andere studie bij vrouwen met borstkanker bleek dat premenopauzale vrouwen, behandeld of onbehandeld, geen verschillen vertoonden in endometriumdikte bij echografisch onderzoek, baarmoedervolume of histopathologische bevindingen, terwijl postmenopauzale vrouwen die met tamoxifen werden behandeld aanzienlijk meer afwijkingen vertoonden 11.

Er zijn verschillende benaderingen onderzocht om asymptomatische vrouwen die tamoxifen gebruiken te screenen op abnormale endometriumproliferatie of endometriumkanker. De correlatie tussen echografische metingen van de endometriumdikte en abnormale pathologie bij asymptomatische tamoxifen-gebruiksters is slecht wegens door tamoxifen veroorzaakte subepitheliale stromale hypertrofie 12. Bij asymptomatische vrouwen die tamoxifen gebruiken, is niet aangetoond dat screening op endometriumkanker met routinematige transvaginale echografie, endometriumbiopsie, of beide effectief is 13 14 15. Hoewel asymptomatische postmenopauzale met tamoxifen behandelde vrouwen geen routinetests moeten ondergaan om endometriale pathologie te diagnosticeren, heeft sonohysterografie de nauwkeurigheid van ultrasonografie verbeterd in het uitsluiten of detecteren van anatomische veranderingen, indien nodig 16.

Andere gegevens suggereren dat laag- en hoogrisicogroepen van postmenopauzale patiënten kunnen worden geïdentificeerd vóór het begin van tamoxifen-therapie voor borstkanker 17 18 19. Screening vóór de behandeling identificeerde 85 asymptomatische patiënten met goedaardige poliepen bij 510 postmenopauzale patiënten met nieuw gediagnosticeerde borstkanker (16,7%). Alle poliepen werden verwijderd. Op het moment van de polypectomie hadden twee patiënten atypische hyperplasieën en ondergingen vervolgens een hysterectomie. De rest werd behandeld met tamoxifen, 20 mg/d, gedurende maximaal 5 jaar. De incidentie van atypische hyperplasie was 11,7% in de groep met initiële laesies versus 0,7% in de groep zonder laesies (P<.0001), een 18-voudige toename van het risico. Bovendien ontwikkelden zich poliepen in 17,6% van de groep met initiële laesies versus 12,9% in de groep zonder. Er is een verhoogd risico van endometriale poliepvorming secundair aan tamoxifengebruik voor zowel premenopauzale als postmenopauzale vrouwen 20.

Hoewel het gelijktijdige gebruik van progestine het risico van endometriale hyperplasie en kanker vermindert bij patiënten die niet-opgelegd oestrogeen krijgen, is het effect van progestine op het verloop van borstkanker en op het endometrium van vrouwen die tamoxifen krijgen niet bekend. Daarom kan een dergelijk gebruik niet worden bepleit als middel om het risico te verlagen bij vrouwen die tamoxifen gebruiken.

Op basis van deze gegevens beveelt de commissie het volgende aan:

• Tamoxifengebruik kan tot 10 jaar worden verlengd op basis van nieuwe gegevens die extra voordeel aantonen.

• Vrouwen die tamoxifen gebruiken, moeten worden geïnformeerd over de risico’s van endometriale proliferatie, endometriumhyperplasie, endometriumkanker en baarmoedersarcoma. Zij moeten worden aangemoedigd om onmiddellijk melding te maken van abnormale vaginale symptomen, waaronder bloederige afscheiding, vlekken, vlekken of leukorroe.

• Alle abnormale vaginale bloedingen, bloederige vaginale afscheiding, vlekken of vlekken moeten worden onderzocht.

• Postmenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruiken, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op symptomen van endometriumhyperplasie of -kanker.

• Premenopauzale vrouwen die met tamoxifen worden behandeld, hebben geen bekend verhoogd risico op baarmoederkanker en hoeven als zodanig niet extra te worden gecontroleerd buiten de routine gynaecologische zorg.

• Tenzij is vastgesteld dat de patiënt een hoog risico op endometriumkanker loopt, is routinematig toezicht op het endometrium niet effectief gebleken in het verbeteren van de vroege opsporing van endometriumkanker bij vrouwen die tamoxifen gebruiken. Dergelijk toezicht kan leiden tot meer invasieve en kostbare diagnostische procedures en wordt daarom niet aanbevolen.

• Emerging van bewijs suggereert de aanwezigheid van hoog- en laagrisicogroepen voor de ontwikkeling van atypische hyperplasieën met tamoxifenbehandeling bij postmenopauzale vrouwen op basis van de aan- of afwezigheid van goedaardige endometriale poliepen vóór de therapie. Er kan dus een rol zijn weggelegd voor screening van postmenopauzale vrouwen met transvaginale ultrasonografie, en zo nodig sonohysterografie, of hysteroscopie in de praktijk vóór aanvang van tamoxifentherapie.

• Als atypische endometriumhyperplasie ontstaat, moet een passende gynaecologische behandeling worden ingesteld en moet het gebruik van tamoxifen opnieuw worden geëvalueerd. Indien voortgezet gebruik van tamoxifen wordt geadviseerd en de risico’s door de patiënte worden geaccepteerd, dient hysterectomie te worden overwogen bij vrouwen met atypische endometriumhyperplasie. Het gebruik van tamoxifen kan worden hervat na hysterectomie voor endometriumcarcinoom in overleg met de arts die verantwoordelijk is voor de borstverzorging van de vrouw.