McDonnell won een Obie Award voor Beste Actrice in 1981 voor haar werk in het toneelstuk Still Life. Op Broadway speelde ze in producties van Execution of Justice, The Heidi Chronicles, en Summer and Smoke.
Na meer dan 21 jaar theater- en televisiewerk brak McDonnell in 1990 door als Stands with a Fist, de dochter van Amerikaanse kolonisten die werd opgevoed door Sioux-indianen in Kevin Costners Dances with Wolves. Als de geadopteerde dochter van Graham Greene’s personage Kicking Bird, was McDonnell, toen 37, slechts 10 maanden jonger dan Greene en minder dan twee jaar jonger dan Tantoo Cardinal, die Black Shawl speelde, haar adoptiemoeder. Voor die rol werd ze genomineerd voor een Academy Award voor Beste Bijrol.
McDonnells rol in Passion Fish (1992) leverde haar opnieuw een Academy Award-nominatie op, ditmaal voor Beste Actrice in een Hoofdrol. Haar andere opmerkelijke films zijn Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996), en Donnie Darko (2001). McDonnell speelde ook samen met Patrick Swayze in de film Tiger Warsaw (1988). In 1997 speelde ze de rechter in de film 12 Angry Men.
Op televisie had McDonnell haar eerste vaste rol in 1980 in de soap As the World Turns. In 1984 speelde ze de hoofdrol in de kortstondige medische komedie E/R. Toevallig speelde ze in 2001 een gastrol in de gelijknamige medische serie ER van NBC. Ze werd genomineerd voor een Emmy Award voor haar rol in de serie als Eleanor Carter. Ze speelde Dr. Virginia Dixon, een chirurg met het syndroom van Asperger in drie afleveringen van Grey’s Anatomy in 2008 en 2009.
In 2003 speelde McDonnell de hoofdrol in de miniserie Battlestar Galactica als Laura Roslin. De miniserie leidde tot de wekelijkse serie, waarin McDonnell haar rol van Laura Roslin opnieuw vertolkte. De serie eindigde in maart 2009. McDonnell kreeg wereldwijde erkenning voor haar optreden in de show, waarvan een deel te zien was toen ze werd uitgenodigd bij de Verenigde Naties voor een retrospectief en discussie met Edward James Olmos (Admiral Adama).
McDonnell nam deel aan een speciale sessie getiteld Battlestar Galactica op het World Science Festival 2009. Aan de sessie namen ook Michael Hogan, en de wetenschappers Nick Bostrom en Kevin Warwick deel. In 2011 verscheen ze in de rol van Kate Roberts, de moeder van Emma Roberts’ personage in Scream 4.
Van 2009 tot 2012 had McDonnell een terugkerende rol in The Closer als Capt. Sharon Raydor, een politiekapitein in de Force Investigation Division, die vaak botst met Kyra Sedgwick’s met een Golden Globe en Emmy bekroonde personage. McDonnell ontving een Emmy-nominatie voor Outstanding Guest Actress in a Drama Series in 2011 voor de rol.
Nadat The Closer het laatste seizoen 2012 afsloot, ging McDonnells personage verder als hoofdrolspeler in de spin-off, Major Crimes, die 13 augustus 2012 debuteerde en uiteindelijk in januari van 2018 eindigde met de dood van haar personage Sharon Raydor.