Hepatotoxiciteit

Hoe weet ik zeker dat de patiënt een door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging heeft?

Beschrijving van het probleem

Hepatotoxiciteit, een term die wordt gebruikt om leverschade met mogelijk disfunctioneren van de lever te beschrijven, is een breed begrip. In de context van dit hoofdstuk zullen we ons richten op niet-acetaminofen drug-induced hepatotoxicity of idiosyncratische drug-induced lever injury (DILI). Hoewel relatief zeldzaam in relatie tot verschillende chronische leverziekten zoals virale hepatitis, alcoholische en niet-alcoholische vette leverziekte, en metabole leverziekten zoals hemochromatose, is DILI belangrijk om te herkennen. Aangenomen wordt dat 1 op de 10.000 tot 1 op de 100.000 gevallen van DILI voorkomt, maar onderrapportage en gebrek aan duidelijke diagnostische criteria en adequate follow-up beperken de nauwkeurigheid van de ware prevalentie van DILI. Het is belangrijk om DILI in een vroeg stadium te herkennen, omdat het identificeren van het probleem en het stoppen van het medicijn dat de oorzaak is van de leverbeschadiging van cruciaal belang is voor het oplossen van de leverbeschadiging. In feite suggereren gegevens dat zodra geelzucht verschijnt, de mortaliteit 10% benadert.

Een tabel of grafiek met kenmerken en tekenen en symptomen

Wat zijn de huidige klinische kenmerken van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade?

DILI kan op elke leeftijd voorkomen, maar de meerderheid van de gerapporteerde gevallen doet zich voor tussen de leeftijd van 18 tot 65 jaar. Meestal is er één geneesmiddel bij betrokken (>70%). Kruiden- of voedingssupplementen komen steeds vaker voor als oorzaak van DILI, en zijn goed voor 9% van alle gevallen.

De klinische presentaties variëren aanzienlijk van asymptomatische verhogingen van leverenzymen tot ernstige geelzucht met acuut leverfalen. Zoals eerder vermeld, is geelzucht geassocieerd met een sterfterisico van 10%. Leverenzymstijgingen kunnen worden ingedeeld in drie verschillende patronen:

1. Hepatocellulair: 57-58%

2. 2. Gemengd hepatocellulair/cholestatisch: 20-22%

3. Cholestatisch: 20-23%

Meer dan 1100 verbindingen die door mensen zijn ingenomen, zijn in verband gebracht met DILI. De meest voorkomende geneesmiddelen die bij DILI zijn betrokken zijn:

• Antimicrobiële stoffen: 45%

In twee grote prospectieve klinische studies kwamen augmentin (amoxicilline-clavulanaat), nitrofurantoïne, isoniazid en TMP/SMZ het meest voor.

• Centrale zenuwstelselmiddelen: 15%

• Immunomodulerende middelen: 5%

• Analgetica/NSAIDS: 5%

• Antihypertensiva: 5%

• Antineoplastische middelen: 5%

• Lipidenverlagende middelen: 3%

• Kruidensupplementen, met name die welke worden ingenomen om gewicht te verliezen of spieren op te bouwen, lijken steeds vaker voor te komen naarmate het gebruik ervan in de algemene bevolking toeneemt. Hydroxycut, groene thee en black cohosh zijn alle in verband gebracht met gerapporteerde gevallen van DILI.

De duur van de periode tussen inname van het geneesmiddel en het optreden van de symptomen, de latentietijd, is nogal variabel, maar bedraagt doorgaans 1 week tot 3 maanden.

Tot een derde van de patiënten kan zich presenteren met immunoallergische symptomen bestaande uit koorts, huiduitslag en eosinofilie en dit treedt meestal op in de eerste paar weken na blootstelling aan het geneesmiddel.

Blootstelling aan meer dan 50 mg/dag van een bepaald middel verhoogt het risico op het ontwikkelen van DILI. Twee studies hebben aangetoond dat 77 tot 80% van alle gevallen van DILI optrad bij patiënten die meer dan 50 mg/dag van het geneesmiddel gebruikten. Daarnaast blijkt dat geneesmiddelen met een levermetabolisme van meer dan 50% geassocieerd zijn met een verhoogd risico op DILI.

Tot 10% van de patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade zal voldoen aan de diagnostische criteria voor acuut leverfalen met gelijktijdige coagulopathie en veranderde mentale status.Bij de patiënten die evolueren naar acuut leverfalen is de prognose slecht met een mortaliteit van meer dan 40% en levertransplantatie-eisen in 40%.

Hoe kan ik de diagnose bevestigen?

Er is geen “gouden standaard” voor het stellen van de diagnose DILI. De diagnose vereist een hoge mate van verdenking en is gebaseerd op een zeer goede klinische anamnese, waarbij gedetailleerde vragen over de inname van geneesmiddelen worden gesteld en andere goed gedefinieerde etiologieën van leverschade worden uitgesloten. Er moet worden nagegaan of er een tijdsverband is tussen de inname van een geneesmiddel en het begin van de symptomen. Het is ook zeer nuttig om terug te kijken en te zien of een eerdere reeks uitgangswaarden voor leverenzymen kan worden verkregen. Het typische interval tussen blootstelling en het optreden van hepatotoxiciteit is over het algemeen 1 week tot 3 maanden. Enkele opmerkelijke uitzonderingen zijn hierboven geschetst.

Het Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) is een algoritme dat is voorgesteld om de causaliteit van een geneesmiddel te helpen bepalen. Het is vrij ingewikkeld en de betrouwbaarheid van dit algoritme is in twijfel getrokken. Daarom wordt RUCAM, hoewel gebruikt in onderzoek, meestal niet gebruikt in de klinische praktijk.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) is een gratis online bron die wordt ondersteund door de National Library of Medicine en het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases om gedetailleerde informatie te geven over meer dan 600 geneesmiddelen (waaronder voorgeschreven en niet-voorgeschreven geneesmiddelen, kruidenremedies en voedingssupplementen) en hun gerapporteerde hepatotoxiciteiten.

Als onderdeel van de beoordeling op door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade wordt de R-ratio berekend met de formule:(ALT-waarde/ALT ULN) / (Alk P-waarde/Alk P normaal).Deze waarde is een aanwijzing voor het patroon van de leverpresentatie, waarbij een waarde >5 wordt gedefinieerd als hepatocellulair, <2 wordt gedefinieerd als cholestatisch, en die daartussen liggen worden beschouwd als een gemengd patroon.

Welke andere ziekten, aandoeningen of complicaties moet ik zoeken bij patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakt letsel?

Wat zijn de risicofactoren voor de patiënt met door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade?

Belangrijkste risicofactoren

Kinderen en ouderen lijken een verhoogd risico te lopen voor specifieke geneesmiddelen. Kinderen lopen een verhoogd risico op DILI met valproïnezuur en, bij gebruik van aspirine, op het syndroom van Reye. Ouderen gebruiken vaak meerdere geneesmiddelen en dit kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op DILI. Het patroon van de leverschade kan ook anders zijn, aangezien gegevens suggereren dat oudere patiënten zich vaker presenteren met een cholestatisch of gemengd patroon van hun leverenzymstijgingen.

Of het vrouwelijk geslacht op zichzelf een risicofactor is, is omstreden. Hoewel eerdere studies suggereerden dat vrouwen een hoger risico liepen, suggereren diverse recentere studies dat er geen verschil is tussen mannen en vrouwen wat betreft het optreden van DILI. Gegevens suggereren echter dat jongere vrouwen zich vaker presenteren met een hepatocellulair patroon van leverenzymstijgingen en dat vrouwen een grotere kans hebben op acuut leverfalen.

Patiënten met onderliggende chronische hepatitis B of C kunnen een verhoogd risico op DILI lopen, vooral bij inname van bepaalde medicijnen, zoals antituberculosemiddelen. Co-infectie met hepatitis B of C in de context van HIV kan patiënten predisponeren voor DILI. Patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) lijken daarentegen geen verhoogd risico te lopen op DILI, ook niet met statines.

Diabetes lijkt patiënten ook een verhoogd risico op DILI te geven. Uit gegevens van het Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) blijkt dat diabetespatiënten een meer dan 2-voudig verhoogd risico op DILI hebben.

Genetische associaties

Potentiële genetische risicofactoren lijken te bestaan voor sommige patiënten die zich presenteren met idiopathische DILI. De genetische variabiliteit van het menselijk leukocytenantigeen (HLA) systeem is onlangs erkend als de belangrijkste risicofactor voor DILI. Genoomwijde associatiestudies (GWAS) hebben aangetoond dat het HLA-B*5701 genotype (rs2395029) in flucloxacilline-geassocieerde DILI geassocieerd is met een odds ratio van 80,6 (95% CI:22,8-284,9) voor DILI. Op klinisch niveau vertaalt zich dit, ondanks deze hoge odds ratio, gezien de zeldzaamheid van flucloxacilline met DILI, in een absoluut risico van 1 op 500-1000 op het ontwikkelen van DILI als deze mutatie wordt geïdentificeerd.

Andere GWAS hebben een HLA-variant gevonden die is geassocieerd met ximelagatran. Deze twee studies hebben de weg vrijgemaakt voor toekomstige farmacogenetische studies.

Wat is de juiste therapie voor de patiënt met door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade?

Behandeling van patiënten met vermoedelijke DILI

Uitsluiten van andere etiologieën voor leverenzymstijgingen. Als de patiënt zich presenteert met een hepatocellulair patroon van de leverenzymstijgingen, vraag dan virale serologie voor hepatitis A, B, en C aan en in sommige gevallen wordt het direct meten van de virale belasting aanbevolen.

Recente gegevens suggereren dat hepatitis E ook de boosdoener kan zijn, en ook het testen op deze virale infectie dient te worden overwogen. Ook moet worden gedacht aan auto-immuun hepatitis, omdat deze DILI kan imiteren.

In geval van een gemengde of cholestatische presentatie moet ook beeldvorming van de lever worden overwogen. Het is routine om te beginnen met een abdominale echografie, maar in sommige gevallen is het verkrijgen van een MRI met goed zicht op het biliaire systeem gerechtvaardigd.

Als een grondige geneesmiddelenanamnese is verkregen en een verdacht middel is geïdentificeerd, moet dit middel onmiddellijk worden gestaakt.

Het verrichten van een leverbiopsie is niet altijd nodig.Het moet echter worden overwogen als auto-immuunhepatitis na de workup in het differentieel blijft.Andere gevallen waarin een leverbiopsie moet worden overwogen, zijn onder meer patiënten die stoppen met het agens dat de ziekte veroorzaakt, maar bij wie de leverbiochemische tests blijven stijgen of de leverfunctie verslechtert, ALT of AP na 1-2 maanden niet met 50% of meer zijn gedaald, of leverbiochemische testafwijkingen die na 6 maanden blijven bestaan.Als er klinische redenen zijn om te proberen opnieuw aan het verdachte agens blootgesteld te worden, wordt ook een leverbiopsie aanbevolen.

Als het agens dat de ziekte veroorzaakt eenmaal is gestopt en de diagnose is gesteld, is goede ondersteunende zorg van cruciaal belang. Daarnaast moet het gebruik van intraveneus N-acetylcysteïne (NAC) worden overwogen. Uit gegevens van een recent dubbelblind onderzoek is gebleken dat een 72-uurs infuus met NAC de transplantatievrije overleving verbeterde, hoewel de algehele overleving na 3 weken niet verbeterde. De patiënten die het meest van de NAC-infusie profiteerden, waren de patiënten die zich in een vroeg stadium van hun ziekte met graad I tot II coma presenteerden. Het gebruik van steroïden of ursodeoxycholzuur kan niet worden bepleit, gezien de schaarste aan positieve klinische gegevens die het gebruik ervan ondersteunen.

Wat is de meest effectieve initiële therapie?

Stop de veroorzaker.

Lijst van gebruikelijke initiële therapeutische opties, inclusief richtlijnen voor gebruik, samen met het verwachte resultaat van de therapie.

N/A

Een opsomming van een subset van tweedelijnstherapieën, inclusief richtlijnen voor het kiezen en gebruiken van deze salvage therapieën

N/A

Een opsomming hiervan, inclusief eventuele richtlijnen voor het monitoren van bijwerkingen.

N/A

Hoe moet ik de patiënt met door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade controleren?

Zorgen op lange termijn

De meerderheid van de patiënten die DILI doormaken, zal volledig herstellen. Bij 6% tot 14% van de DILI-patiënten kan zich echter een chronische leverziekte ontwikkelen. In een recente prospectieve studie bleven de leverenzymen 6 maanden na de ontwikkeling van DILI in 14% van de gevallen verhoogd. Dit lijkt zich niet te vertalen in onaangename klinische resultaten, hoewel, zoals een 10 jaar durend follow-up onderzoek uit Zweden aantoonde, de ontwikkeling van klinisch significante leverziekte minder dan 4% bedroeg.

Sommige medicijnen zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van DILI en auto-immuun leverziekte. Dit wordt meestal gekenmerkt door het optreden van auto-antilichamen met een hoge titer. Medicijnen die in verband worden gebracht met deze ontwikkeling zijn:

1. Hydralazine

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoïne

4. Minocycline

Progressie tot acuut leverfalen

Acuut leverfalen (ALF) als gevolg van idiosyncratische DILI moet worden onderscheiden van ALF door acetaminofen, omdat patiënten die zich presenteren met idiosyncratische DILI slechts bescheiden verhogingen van de serumaminotransferasen vertonen. Bijna alle andere vormen van ALF, inclusief acetaminofen-geïnduceerde ALF, zullen zich presenteren met aanzienlijk hogere verhogingen in het serum aminotransferasen.

Geschat wordt dat ongeveer een kwart van de patiënten met idiosyncratische DILI ALF zich zal presenteren met de immunoallergische reactie die in een vroeg stadium wordt gekenmerkt door huiduitslag, koorts, eosinofilie, of auto-antilichaam positiviteit. Een groot, multicenter, prospectief Amerikaans klinisch register van ALF toonde onlangs aan dat 11% van de gemelde gevallen van ALF te wijten waren aan idiosyncratische DILI. De antimicrobiële klasse van geneesmiddelen (46%) was de meest waarschijnlijke boosdoener voor DILI ALF, met isoniazide, nitrofurantoïne, en TMP-SMZ als de 3 meest voorkomende. Zeventig procent van de gevallen was vrouw. De transplantatievrije overleving bedroeg 27% en werd voorspeld op basis van de mate van leverdisfunctie, gewoonlijk beoordeeld aan de hand van het niveau van coma, bilirubineverhoging en coagulopathie.

Statinegeïnduceerde hepatotoxiciteit

Statines zijn een van de meest voorgeschreven medicijnen ter wereld en klinische studies hebben aangetoond dat ze zeer veilig zijn, met minder dan 3% van de patiënten die verhogingen van serumaminotransferasen ontwikkelen tot meer dan 3 maal de bovengrens van normaal. Tot op heden zijn er in de literatuur in totaal 113 gevallen beschreven van DILI die toe te schrijven zijn aan statines. Gebruikmakend van het Amerikaanse DILI-netwerk en het Spaanse register, blijkt dat statines verantwoordelijk zijn voor ongeveer 3% van alle gemelde DILI-gevallen.

Hoewel de meeste patiënten herstellen van hun ziekte, evolueren sommige gevallen naar ALF en overlijden of noodzaak van levertransplantatie. In de grootste tot nu toe gerapporteerde serie van 73 statine-gerelateerde DILI-gevallen uit Zweden waren er 2 sterfgevallen en 1 levertransplantatie. Bovendien blijkt uit gegevens van de ALF Study Group dat statines in 6 gevallen (4,5%) als oorzaak van ALF werden aangewezen. Waarschijnlijk als gevolg van hun frequentere gebruik, zijn atorvastatine en simvastatine geïmpliceerd als de meest voorkomende statines die in verband worden gebracht met DILI. Interessant is dat atorvastatine wordt geassocieerd met cholestatische leverschade en simvastatine meer met hepatocellulaire schade.

Acetaminofen-geïnduceerde hepatotoxiciteit (dosisafhankelijk)

Dosisafhankelijke acetaminofen-geïnduceerde hepatotoxiciteit moet worden vermoed wanneer een patiënt zich presenteert met serum aminotransferasen in de duizenden met slechts milde verhogingen in serum bilirubine. De leverschade wordt gewoonlijk 12 tot 72 uur na inname duidelijk en zonder behandeling volgt binnen 72 tot 96 uur leverfalen. Volgens de ALF-studiegroep is acetaminofen verantwoordelijk voor 50% van alle ALF-gevallen in de Verenigde Staten.

Patiënten die zich presenteren met encefalopathie en/of nierfalen lopen het grootste risico te overlijden en deze patiënten vereisen intensieve zorg en onmiddellijke doorverwijzing naar een levertransplantatie-eenheid.

Behandeling van patiënten met een overdosis acetaminofen omvat twee verschillende doelstellingen:

Eerst. Verwijder alle overgebleven stukjes van de pil om verdere absorptie van het geneesmiddel te verminderen. Dit wordt bereikt door maagspoeling, inductie van emesis met ipecacsiroop en toediening van actieve kool. Dit moet worden ingesteld in de eerste 12 tot 24 uur om de werkzaamheid te optimaliseren.

Tweede. Overwogen moet worden NAC-therapie te volgen. Het Rumack-nomogram kan een nuttig hulpmiddel zijn bij de beslissing of een patiënt met NAC moet worden behandeld. Dit nomogram is ontworpen om te beoordelen hoe groot de kans is dat de patiënt hepatotoxiciteit ontwikkelt als gevolg van een overdosis acetaminofen. Als besloten wordt met de behandeling te beginnen, moet orale therapie worden geprobeerd als de patiënt p.o. kan verdragen. De initiële laaddosis is 140 mg/kg en vervolgens 70 mg/kg om de 4 uur voor een totaal van 72 uur of als de INR lager is dan 1,5. Als alternatief, als de patiënt geen p.o. kan verdragen, kan de patiënt intraveneus NAC krijgen als een continue infusie volgens dezelfde parameters.

Wat is het bewijs?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. “ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury” (ACG klinische richtlijn: diagnose en behandeling van idiosyncratische, door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade). Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Recent gepubliceerde klinische richtlijnen van het ACG over de diagnose en het beheer van DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. “Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Deze studie van het door de NIH gesponsorde Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) rapporteert over de prospectieve analyse van 300 patiënten in de Verenigde Staten bij wie DILI werd vastgesteld.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. “Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Dit werk is een andere grote prospectieve analyse van meer dan 400 DILI gevallen.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. “Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (De auteurs vatten een 12 jaar durende verzameling samen van nadelige geneesmiddelgerelateerde voorvallen als gevolg van statinegebruik in Zweden. Zij ontdekten dat statines in verband werden gebracht met DILI met een frequentie van 1,2/100.000 gebruikers. Een derde van de patiënten had geelzucht en 3/73 (4%) overleden ofwel aan acuut leverfalen of moesten een levertransplantatie ondergaan. Atorvastatine was de meest gerapporteerde statine (41% van de gevallen), en het werd het vaakst geassocieerd met een cholestatisch of gemengd patroon van leverenzymstijgingen.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Uit deze studie bleek dat de meerderheid van DILI optreedt bij doses hoger dan 50 mg/dag.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatology. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Deze studie toonde aan dat orale medicatie met meer dan 50% levermetabolisme een hoger risico op DILI had.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Uit dit prospectieve Amerikaanse register van gevallen van acuut leverfalen blijkt dat 11% van alle gevallen te wijten is aan idiosyncratisch DILI, waarbij het grootste aantal gevallen kan worden toegeschreven aan antimicrobiële middelen.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (De auteurs gebruikten gegevens van het prospectieve Spaanse register om aan te tonen dat cholestatische enzymstijgingen geassocieerd waren met gevorderde leeftijd en een mannelijk overwicht, terwijl jongere leeftijd en vrouwelijk geslacht geassocieerd waren met meer hepatocellulaire enzymstijgingen.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. “Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Deze studie benadrukt de problemen met de betrouwbaarheid van de RUCAM voor het vaststellen van een diagnose van DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (De auteurs tonen aan dat bij 10 jaar follow-up na het doormaken vanDILI, minder dan 4% van de patiënten een klinisch significante leverziekte ontwikkelde.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intraveneus N-acetylcysteïne verbetert transplantatievrije overleving in een vroeg stadium van niet-acetaminofen acuut leverfalen”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Deze studie was een dubbelblind prospectief onderzoek waarin de werkzaamheid van N-acetylcysteïne werd beoordeeld bij de behandeling van acuut leverfalen door niet-acetaminofen. De resultaten tonen aan dat NAC de transplantatievrije overleving bij bepaalde patiënten verbetert.)