De ziekte van Werdnig-Hoffmann

Synoniemen: spinale musculaire atrofie type 1, infantiele spinale musculaire atrofie

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve neuromusculaire ziekte die wordt gekenmerkt door degeneratie van alfa-motorneuronen in het ruggenmerg, resulterend in progressieve proximale spierzwakte en verlamming.

De ziekte van Werdnig-Hoffmann is een vorm van SMA en wordt ook wel SMA type 1 (SMA1) genoemd. Het presenteert zich bij zuigelingen. Het is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door degeneratie van voorste hoorncellen, wat leidt tot ernstige symmetrische zwakte en verspilling van willekeurige spieren.

De ziekte van Werdnig-Hoffmann beschrijft een subset van SMA en onderscheidt zich door:

• De leeftijd bij presentatie (vóór 6 maanden).
• De ernst (overlijden door ademhalingsstilstand, meestal op de leeftijd van 2 jaar).

Patiënten met andere vormen van SMA – SMA type 2 (syndroom van Dubowitz – SMA2) en SMA type 3 (ziekte van Wohlfart-Kugelberg-Welander – SMA3) – hebben een later begin van de symptomen en een langzamere progressie van spierzwakte en respiratoire symptomen.

Epidemiologie

De geschatte incidentie van SMA is 1 op 6.000 tot 1 op 10.000 levendgeborenen en de dragerschapsfrequentie van 1/40-1/60. De ziekte van Werdnig-Hoffmann (SMA1) is de ernstigste en meest voorkomende vorm van SMA en komt voor bij ongeveer 50% van de bij SMA gediagnosticeerde patiënten.

Aetiologie

Bij 93% van alle SMA-patiënten ontbreekt het gen voor overlevingsmotor neuron 1 (SMN1) en in 50% van de gevallen ontbreken ook beide homologen van het naburige gen – neuronaal apoptose inhibitoir eiwit (NAIP).

Presentatie

Klassiek beginnen de klinische verschijnselen bij zuigelingen met SMA1 voor de leeftijd van 6 maanden en zij kunnen nooit zonder steun zitten.

Alle kinderen met SMA1 vertonen een combinatie van ernstige hypotonie en zwakte, met sparing van de gezichtsspieren, steevast geassocieerd met een typisch ademhalingspatroon. De zwakte is meestal symmetrisch en meer proximaal dan distaal, waarbij de onderste ledematen over het algemeen zwakker zijn dan de bovenste ledematen. De diepe peesreflexen zijn afwezig of verminderd, maar de gevoeligheid blijft behouden.

In de ernstigste vormen suggereren verminderde intra-uteriene bewegingen een prenataal begin van de ziekte en presenteren zich met ernstige zwakte en gewrichtscontracturen bij de geboorte (dit is bestempeld als SMN0).

Sommige van deze kinderen kunnen ook congenitale botbreuken en extreem dunne ribben vertonen. Het gespaarde diafragma, gecombineerd met verzwakte intercostale spieren, resulteert in paradoxale ademhaling.

De betrokkenheid van bulbar motor neuronen geeft vaak tongfasciculatie, slecht zuigen en een toenemende slik- en voedingsmoeilijkheden in de loop van de tijd. Aspiratiepneumonie is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.

Er zijn aanwijzingen dat sommige gevallen met ernstige SMA1 (meestal drager van één kopie van SMN2) hartafwijkingen kunnen hebben, meestal atriale en ventriculaire septumdefecten en een mogelijke betrokkenheid van het autonome systeem dat verantwoordelijk kan zijn voor aritmie en plotselinge dood.

In SMA1 kunnen ten minste drie klinische subgroepen worden gedefinieerd op basis van de ernst van de klinische verschijnselen:

1. Zware zwakte sinds de geboorte/neonatale periode – hoofdcontrole wordt nooit bereikt.
2. Begin van zwakte na de neonatale periode maar over het algemeen binnen twee maanden – hoofdcontrole wordt nooit bereikt.
3. Begin van zwakte na de neonatale periode maar hoofdcontrole wordt bereikt. Sommige van deze kinderen kunnen met ondersteuning zitten.

Differentiële diagnose

Inclusief:

• Amyotrofische laterale sclerose.
• Congenitale myotone dystrofie.
• Aangeboren myopathieën.
• Aangeboren en neonatale myasthenia gravis.
• Metabole stoornissen.
• Arthrogryposis multiplex congenita.

Onderzoeken

Deze kunnen omvatten:

• Serum creatine kinase niveaus – deze zijn gewoonlijk normaal maar kunnen verhoogd zijn.
• Genetisch onderzoek.
• Electromyogram (EMG) – kan moeilijk te interpreteren zijn bij jonge zuigelingen – kan bewijs zien van denervatie en reïnnervatie met normale geleidingssnelheden.
• Spierbiopsie.

Diagnostische vertraging komt vaak voor bij kinderen met spinale musculaire atrofie.

Universele prenatale screening op SMA is niet kosteneffectief. SMA-testen kunnen echter een kosteneffectieve strategie zijn voor bevolkingsgroepen met een hoog risico, zoals mensen met een familieanamnese.

Behandeling

Er is nog geen specifieke therapie beschikbaar voor de behandeling van de ziekte van Werdnig-Hoffmann. De behandeling is niet ziekte-modificerend. Aangetaste kinderen moeten onder de zorg staan van een multidisciplinair team met expertise in de behandeling van SMA1.

Non-drugs

• Steun voor het gezin gedurende het hele leven van het kind en daarna. Contact met andere getroffen gezinnen kan nuttig zijn. Kinderhospitalen kunnen vriendschap en respijt bieden aan getroffen gezinnen.
• Het kind kan baat hebben bij fysiotherapie en ademhalingsondersteuning voor het verlichten van de symptomen. Hoe agressief het ademhalingsmanagement moet zijn, is omstreden: de meningen en de praktijk lopen uiteen van het aanbieden van geen ademhalingsondersteuning tot het gebruik van tracheostomie en langdurige invasieve beademing. Anderen nemen een middenpositie in en suggereren maatregelen zoals het gebruik van niet-invasieve beademing. Het ethische dilemma om te beslissen wat in het belang is van het kind, het gezin en de samenleving, is groot. Gezinnen moeten bij deze beslissingen worden betrokken en geholpen worden de gevolgen van beademing op de lange termijn te begrijpen.
• Bij deze kinderen is alleen de motoriek aangetast. Gevoel en intellect zijn normaal, dus het aanmoedigen van lichamelijk contact en interactie is belangrijk, voor het welzijn van het kind en de ouders.

Drug

De ziekte van Werdnig-Hoffmann is een weesziekte. De moleculaire genetica biedt echter potentiële doelwitten voor de behandeling met geneesmiddelen en de hoop op gentherapie. Een netwerk voor klinisch onderzoek is in oprichting.

Complicaties

• Progressieve kyphoscoliose.
• Failure to thrive.
• Dysphagie en voedingsmoeilijkheden.
• Constipatie.
• Joint contractures.
• Hoge frequentie van pathologische fracturen en hypercalcaemie.
• Pneumonie.
• Respiratoir falen.

Prognose

De vooruitzichten voor kinderen met de ziekte van Werdnig-Hoffmann zijn zeer slecht:

• Als er niet wordt ingegrepen, overleven kinderen met de ziekte van Werdnig-Hoffmann over het algemeen niet langer dan de eerste twee jaar.
• Prognosticeren voor individuele kinderen is echter moeilijk – verschillende studies hebben individuele gevallen genoemd waarin kinderen symptomen begonnen te vertonen voor de leeftijd van 6 maanden en jarenlang geen ademhalingsstilstand ontwikkelden. De genetische basis van deze fenotypische variabiliteit wordt niet begrepen.
• Non-invasieve ademhalingsondersteuning en snelle behandeling van ademhalingscomplicaties lijken ook de overleving te verlengen, maar het ziekteverloop niet te veranderen.

Preventie

Voorouders willen wellicht genetisch advies inwinnen voordat zij verdere zwangerschappen overwegen. Prenatale tests zijn sinds 1998 beschikbaar voor gezinnen die een kind met de ziekte hebben gekregen.