Abstract
Introducción. La neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN) es una enfermedad genética rara y una forma de neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral (NBIA). Suele comenzar en las dos primeras décadas de la vida, pero debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de los pacientes de cualquier edad con un trastorno extrapiramidal progresivo atípico y deterioro cognitivo. Se han descrito pocos casos en adultos tardíos. Informe de un caso. Una mujer de 50 años se presentó con una historia de disartria progresiva y disfagia secundaria a distonía orolingual. El examen inicial fue normal. No había antecedentes familiares. Sus síntomas iniciales fueron seguidos por la aparición de blefaroespasmo, distonía cervical, parkinsonismo y deterioro cognitivo. La resonancia magnética de seguimiento cuatro años después de la presentación reveló el signo diagnóstico del «ojo del tigre». Las pruebas genéticas confirmaron una mutación homocigota sin sentido consistente con el diagnóstico de PKAN. Conclusión. Aunque la PKAN es un trastorno genético raro que se observa con mayor frecuencia en la infancia, debe considerarse en pacientes adultos con antecedentes de distonía focal progresiva o parkinsonismo atípico. Dado que los hallazgos radiográficos son bastante característicos, deben realizarse pruebas genéticas si la RMN muestra evidencia de acumulación de hierro. Se desconocen las estrategias de tratamiento óptimas, y en la actualidad las terapias deben dirigirse a las manifestaciones específicas de la enfermedad.
1. Introducción
La neurodegeneración asociada a la quinasa de pantotenato (PKAN) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que suele comenzar en las dos primeras décadas de la vida con manifestaciones extrapiramidales progresivas. Forma parte de un grupo de trastornos bajo el término general de neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA). Llamado originalmente síndrome de Hallervorden-Spatz (HSS) en honor a los dos patólogos alemanes que publicaron por primera vez las descripciones de un trastorno extrapiramidal progresivo asociado a la deposición patológica de hierro en el globo pálido y la sustancia negra pars reticulata , posteriormente fue rebautizado como NBIA en 2003 para disociar el trastorno de las atrocidades cometidas durante la segunda guerra mundial. Con el descubrimiento de la primera mutación genética encontrada en el gen de la pantotenato quinasa 2 (PANK2) en 2001, los pacientes de NBIA con esta mutación se subclasificaron bajo el nuevo término de neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa (PKAN). La NBIA incluye ahora (a) la PKAN (también llamada NBIA1) causada por mutaciones en el gen PANK2, (b) la neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN, NBIA2) debida a mutaciones en la fosfolipasa A2, (c) la neuroferritinopatía debida a mutaciones en el gen de la cadena ligera de la ferritina (FTL), (d) la aceruloplasminemia debida a una mutación en el gen de la ceruloplasmina, y (e) los casos esporádicos de NBIA en los que no se ha identificado el origen genético. Se cree que la PKAN es la forma más común de NBIA y representa más del 50% de los casos de NBIA. La PKAN y la PLAN suelen aparecer en la infancia, mientras que la aceruloplasminemia y la neuroferritinopatía suelen presentarse a una edad más avanzada, entre la quinta y la sexta década. Aquí describimos a una paciente que se presentó a finales de la quinta década con síntomas de un trastorno NBIA de inicio en la infancia.
2. Informe del caso
Una mujer de 50 años fue remitida para una evaluación neurológica con una historia de dos años de disartria progresiva y disfagia. Dos años después del inicio de los síntomas ya no era capaz de cantar en la iglesia, su discurso era difícil de entender, tenía dificultad para comer y se quejaba de dolor de garganta. No había antecedentes de traumatismo craneoencefálico, ni antecedentes familiares de trastornos del movimiento, ni antecedentes de consanguinidad. En la exploración, la paciente presentaba movimientos involuntarios de torsión de la lengua compatibles con distonía orolingual. Su análisis de laboratorio incluía niveles normales de cobre, ceruloplasmina y ferritina en suero y no se encontraron acantocitos en un frotis de sangre. La neuroimagen inicial no mostró anomalías. La paciente fue tratada con trihexifenidilo, diazepam y carbidopa/levodopa, todos los cuales ofrecieron un alivio mínimo. Las inyecciones de toxina botulínica A fueron eficaces en el tratamiento de la distonía orolingual hasta el punto de permitirle comer y cantar con una dificultad mínima durante dos meses. Tres años después de los síntomas iniciales, desarrolló blefaroespasmo y distonía cervical, seguidos un año más tarde por la aparición de parkinsonismo progresivo y simétrico. La exploración también reveló un deterioro cognitivo leve. Debido a sus síntomas progresivos, se realizó una resonancia magnética cerebral de seguimiento que mostró hipodensidades bilaterales y simétricas ponderadas en T2 en el globo pálido con un área medial de hiperintensidad consistente con el signo del «ojo del tigre» (ver Figura 1). Este nuevo hallazgo de imagen motivó la remisión a pruebas genéticas a la edad de 54 años, que revelaron una mutación patogénica homocigótica conocida (881A>T/p.N294I) confirmando el diagnóstico de PKAN.
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(a) Axial T1 ponderado, (b) ponderada en T2 coronal, y (c) resonancia magnética de recuperación de inversión de atenuación de fluidos axial que muestra una baja intensidad de señal en el globo pálido bilateral con un área medial de intensidad de señal, presentando el clásico signo del «ojo del tigre». (d) La RMN con recuperación de inversión de atenuación de fluidos axial muestra una baja intensidad de señal bilateral en la sustancia negra pars reticulata.
3. Discusión
La neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA) es un término general para un grupo de trastornos que presentan un síndrome extrapiramidal progresivo asociado a la acumulación anormal de hierro en el cerebro, especialmente en los ganglios basales. El principal síndrome entre los trastornos NBIA es la PKAN, que representa más de la mitad de los casos de NBIA.
Sobre la base de las características clínicas, la PKAN puede clasificarse (Tabla 1) en (a) PKAN clásica, con inicio en la primera década y un curso bastante rápido y progresivo que lleva a la pérdida de independencia entre diez y quince años después del inicio, o (b) PKAN atípica, con inicio en la segunda o tercera década y un curso más lento de la enfermedad que puede durar 40 años . En ambas formas, las distonías focales son una característica común y prominente. Los niños con la forma clásica suelen presentar una marcha torpe debido a la distonía de las extremidades. Aproximadamente dos tercios de los niños con PKAN clásica también desarrollan una retinopatía pigmentaria al principio de la enfermedad que puede causar ceguera. A medida que la enfermedad progresa, los signos del tracto corticoespinal, como la espasticidad, la hiperreflexia y los dedos plantares extensores, se convierten en un apoyo para el diagnóstico. La distonía orolingual, que provoca disartria y disfagia, puede observarse en ambas formas, pero es un rasgo de presentación común en los pacientes atípicos. Los síntomas psiquiátricos son comunes en la forma atípica y a menudo pueden preceder a cualquier característica motora y pueden presentarse como depresión, ansiedad, labilidad emocional, trastorno obsesivo compulsivo o psicosis. El deterioro cognitivo progresivo se produce simultáneamente en ambas formas. Se ha publicado un número limitado de informes de casos de inicio tardío en la edad adulta con mutación PANK2 positiva (véase la Tabla 2). Hasta donde sabemos, nuestro paciente es el caso de inicio más antiguo con la mutación del que se ha informado.
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La mayoría de los casos de PKAN tienen un hallazgo característico en las imágenes de RM conocido como el signo del ojo del tigre (ver Figura 1). La acumulación anormal de hierro se ve como una señal difusa y bilateral de baja intensidad ponderada en T2 en el globo pálido (segmentos interno y externo) que rodea un área central de alta intensidad de señal ponderada en T2 en el globo pálido anteromedial que corresponde a la pérdida neuronal y a la gliosis y que produce la imagen de un ojo de tigre. Las anormalidades de la RM pueden ser encontradas tempranamente en pacientes con mutación positiva, pero a veces pueden ir por detrás de los síntomas clínicos y, como en nuestro caso descrito, no ser vistas en la imagen inicial . La hiperintensidad central en T2 puede ser transitoria y desvanecerse con el tiempo, mientras que la evidencia de la acumulación de hierro observada como señal T2 baja difusa en el globo pálido aparece más tarde y no se desvanece. Anteriormente se consideraba que el ojo de tigre tenía una correlación uno a uno con la presencia de una mutación positiva en PANK2, pero más recientemente se han notificado varios casos de ojo de tigre negativo en PANK2, la mayoría de los cuales han sido de aparición tardía o atípica. Por lo tanto, la evidencia de acumulación de hierro en el cerebro puede considerarse una indicación para la realización de pruebas genéticas.
PKAN es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la pantotenato quinasa 2 (PANK2) en el cromosoma 20 . Se han identificado numerosas mutaciones en el gen PANK2. Las mutaciones homocigóticas nulas (que dan lugar a un truncamiento de la proteína) dan lugar a la clásica enfermedad de aparición temprana con una rápida progresión, y las mutaciones sin sentido que probablemente dan lugar a una función parcial de la enzima se han asociado a la enfermedad atípica de aparición tardía y a una progresión más lenta. El mecanismo por el que las mutaciones del gen PANK2 causan una acumulación anormal de hierro y neurodegeneración no está claro. PANK2 se dirige principalmente a las mitocondrias y su producto proteico cataliza la fosforilación del pantotenato (vitamina B5) a fosfopantotenato, el primer paso y el que limita la velocidad de la biosíntesis de la coenzima A. La coenzima A es un cofactor esencial en varias vías metabólicas, como el ciclo del ácido cítrico, la biosíntesis de esteroides y del hemo, el metabolismo de los aminoácidos y la beta-oxidación de los ácidos grasos. El perfil metabólico de los pacientes con PKAN muestra una disfunción mitocondrial con una elevada relación lactato/piruvato y una deficiencia de ácidos grasos necesarios para la síntesis de la membrana celular. También se han observado niveles elevados de cisteína, que normalmente se conjuga con el fosfopantenato, en pacientes con PKAN y puede quelar el hierro y dar lugar a la producción de radicales libres. Los modelos animales de la deficiencia de PANK2, los ratones knock-out de PANK2 y un modelo de mosca de la fruta drosophila no han logrado reproducir el síndrome clínico observado en los seres humanos. Por el contrario, tanto los ratones mutantes de Pank2 como los de tipo salvaje alimentados con dietas deficientes en pantotenato (vitamina B5) dieron lugar a un trastorno progresivo del movimiento en los ratones de tipo salvaje y a una muerte temprana en los ratones mutantes de PANK2, lo que indica la importancia del metabolismo del pantotenato en la PKAN.
El tratamiento actual de todos los trastornos de la NBIA consiste en el alivio sintomático. Los medicamentos anticolinérgicos, como el trihexifenidilo y la benztropina, ayudan a reducir la rigidez, la distonía y el temblor. El baclofeno, tanto por vía oral como intratecal, es útil para tratar la espasticidad. Los medicamentos dopaminérgicos pueden ayudar si hay parkinsonismo coexistente. Las benzodiacepinas pueden ser útiles en el tratamiento de la corea, el temblor y la espasticidad. No existen datos comparativos sobre la eficacia de estos agentes. Dado que la distonía es una característica prominente, las inyecciones de toxina botulínica A pueden ser el tratamiento más eficaz. La estimulación cerebral profunda (ECP) del globo pálido puede proporcionar cierto alivio. Varios informes de casos y series de casos han mostrado mejoras en el habla, la escritura, la marcha y las escalas globales de la función motora, y un único informe de caso ha mostrado un beneficio a largo plazo. La deferiprona, un agente quelante del hierro que atraviesa la barrera hematoencefálica, se estudió en un pequeño ensayo piloto no cegado en cuatro pacientes con PKAN y mostró una disminución de la acumulación de hierro en la RMN en 2 pacientes y una mejora de la función motora de leve a moderada en tres pacientes . Otro pequeño ensayo piloto con deferiprona en nueve pacientes con PKAN demostró una reducción significativa de la acumulación de hierro en la resonancia magnética, pero no una mejora clínica significativa ni una mejora de la calidad de vida. Está previsto realizar más estudios con deferiprona.
4. Conclusión
Informamos del caso de una mujer que desarrolló distonía orolingual a la edad de 48 años, seguida de la aparición de blefaroespasmo, distonía cervical, parkinsonismo y deterioro cognitivo leve. La resonancia magnética demostró el signo diagnóstico del «ojo del tigre» y las pruebas genéticas confirmaron una mutación homocigótica sin sentido consistente con el diagnóstico de PKAN. La PKAN es un trastorno genético poco frecuente que se observa con mayor frecuencia en la infancia y la adolescencia, pero debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de los pacientes adultos con antecedentes de un síndrome extrapiramidal progresivo. Dado que los hallazgos radiográficos de esta enfermedad son bastante característicos, deben realizarse pruebas genéticas si la resonancia magnética muestra evidencia de acumulación de hierro. No se conocen las estrategias de tratamiento óptimas, y en la actualidad las terapias deben dirigirse a las manifestaciones específicas de la enfermedad.
Conflicto de intereses
El autor declara que no existe ningún conflicto de intereses.