FBIの若き訓練生クラリス・スターリングは、連続殺人犯の心理プロファイルを作成するFBI部門の責任者ジャック・クロフォードからある使いを頼まれる。 スターリングは、優秀な法医学精神科医で食人鬼の連続殺人鬼、ハンニバル・レクターにアンケートを提出することになる。
クロフォードの本当の意図は、しかし、「バッファロー・ビル」と呼ばれる連続殺人犯の追跡でレクターの協力を求めようとすることだった。その手口は、太った女性を誘拐し、2週間も飢えさせ、殺して皮を剥ぎ、近くの川に遺体を投棄する。 このニックネームは、カンザスシティ殺人課が “彼はお尻の皮を剥ぐのが好きなんだ “という病的な冗談から付けられたものである。 捜査中、スターリングは定期的に情報を求めてレクターの元に戻り、二人は奇妙な関係を築き、孤児として悩み、荒んだ子供時代についての情報の見返りとして、彼が彼女に不可解なヒントを提供する。 スターリングは被害者の喉にサナギを発見し、レクターの予言通り、頭皮を剥がされた状態になっている。 肩からは三角形の皮膚片も採取されていた。 さらに、検視報告書によると、ビルは彼女を捕らえてから4日以内に殺しており、これまでの犠牲者よりもずっと早かった。 スターリングはサナギをスミソニアンに持ち込み、当初は被害者が発見された場所には生息していない黒魔女蛾と同定されるが、後に輸入卵から飼育されなければならないさらにエキゾチックな種である死神蛾と同定された
レクターの予測に基づいて、スターリングは彼がバッファロー・ビルの正体を知っていると考えるようになる。 彼女はクロフォードに、なぜ自分がバッファロー・ビルの情報を探るために、何も言われずに送り込まれたのかを問う。クロフォードは、もし彼女に意図があったなら、レクターはそれを察知して決して口を割らなかっただろうと主張する。
テネシー州で、上院議員ルース・マーティンの娘キャサリン・ベーカー・マーティンが誘拐される。 6時間後、道端で背中が切り裂かれた彼女のブラウスが発見される。 バッファロー・ビルの名刺だ。 彼は彼女を小屋に閉じ込め、餓死させ始める。 クロフォードは、アメリカ大統領がこの事件に強い関心を示していること、そして救出が成功することが望ましいことを知らされる。 クロフォードは、キャサリンが殺されるまでに3日はあると見ている。 スターリングは、キャサリン救出とバッファロー・ビル逮捕に協力すれば、念願の保護施設からの移送を受けることができるとレクターに持ちかける。 レクターはその申し出の真偽に懐疑的だが、スターリングが故意に嘘をつくとは思えない。
スターリングが去った後、レクターは過去を回想し、最終的に殺害した元患者ベンジャミン・ラスパイユとの会話を思い起こさせる。 セラピーでラスパイユは、かつての恋人ジェイム・ガムについてレクターに話した。 ラスパイユがガムと別れてクラウスという船員と付き合い始めた後、ガムが嫉妬してクラウスを殺害し、彼の皮膚でエプロンを作ったというのだ。 また、ラスパイユはガムが蝶の羽化を見たときに啓示を受けたことを明かした。
レクターの反芻は、フレデリック・チルトン博士（保護施設の管理者でレクターの自称宿敵）が介入したときに中断される。 彼は盗聴器によってスターリングの申し出を録音しており、チルトンはクロフォードの取引が嘘であることを突き止めた。 そして、チルトンはクロフォードの取引が嘘であることを見破り、自分なりの取引を持ちかける。 レクターがバッファロー・ビルの正体を明かせば、彼は確かに別の保護施設に移される。ただし、チルトンが彼から情報を得たという手柄を立てることが条件だ。 レクターは同意するが、テネシーにいるマーティン上院議員に直接情報を渡すことを許可してほしいと主張する。 チルトンの知らない間に、レクターは即席の手錠錠の材料を密かに集めており、旅行中のある時点で役に立つだろうと推理する。
テネシー州で、レクターはマーティン上院議員を一時的に弄び、女性の苦悩を楽しむが、結局バッファロービルについての情報を与える：彼の名前はウィリアム “Billy” Rubinで、彼はナイフ職人の病気である “elephant ivory anthrax” で苦しんだことがある。 名前はビリー・ルービン。 しかし、その名前は冗長である。ビリルビンは人間の胆汁に含まれる色素であり、人間の糞便の主な着色料であり、法医学研究所はチルトンの髪の色と比較する。
Starling は警察に拘束されたレクターから情報を得るために最後にもう一度試みる。 彼は「我々は毎日見ているものを欲しがっている」という最後の手がかりを提示し、彼女の最悪の記憶を聞き出すよう要求する。 スターリングは、父の死後、羊と馬の牧場に住むいとこの家に預けられたことを明かす。 ある夜、彼女は農夫が春の子羊を屠殺しているのを見つけ、ハンナと名付けた同じく屠殺場行きになった雌馬を連れて恐怖のあまり逃げ出した。 農夫に捕まった彼女は孤児院に送られ、そこで幼少期を過ごすことになる。 レクターは、無力な子羊と同様に無力なキャサリンの間の類似性を見て、彼女の率直さのために彼女に感謝し、チルトンは彼女を強制的に離れる前に、二人は接続の短い瞬間を共有しています。 この直後、レクターは護衛を殺して内臓を取り出し、救急隊員を騙すために彼らの顔の一つをマスクとして使って逃亡する。
スターリングはバッファロー・ビルの捜索を続け、彼が最初の犠牲者であるフレドリカ・ビンメルを日常生活から知っていたと推理する。 彼女はフレドリカの実家を訪れ、彼女とバッファロー・ビルが共に優秀な仕立て屋であり、自分が性転換者だと信じるようになったが、性転換を申請するには精神異常とみなされ、自分のための「スーツ」を作るために女性を殺していることを突き止めた。 ビンメルの仲間に聞き込みをした結果、洋服屋兼革職人のジェーム・ガムの家に辿り着く。 ガムの家で蛾を発見した彼女は、自分が誰を見つけたのか知ることになる。 スターリングはリボルバーだけで武装していたが、応援を呼ぶとキャサリンが死んでしまうことを承知で彼を追い、長時間の追跡の末に殺害する。
Lecter はその後、Starling にお祝いの手紙を書き、その中で彼は「子羊が叫ぶのをやめた」ことを望み、彼女を追う計画がないことを示す。 また、キャサリン・マーティンを救ったことで、クラリスはいくらか安心できたかもしれないが、沈黙が永遠に続くことはないと正しく予測し、彼女がFBIでのキャリアを継続する動機を予告している。 小説は、クラリスが「子羊たちの沈黙の中で」安らかに眠っているところで終わる
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