小児用共役高ビリルビン血症 – 診断と治療

画像はイメージです。 「新生児集中治療室の赤ちゃん” by Jacoplane (まあ、とにかく彼の両親) – Own work. ライセンス CC BY-SA 3.0

はじめに

ビリルビンは、通常の異化経路でヘム基から生成される色素（テトラピロール）である。 したがって、成熟した赤血球の破壊による廃棄物である。 その代謝により、抱合型ビリルビン（直接ビリルビンと相関）と非抱合型ビリルビン（間接ビリルビンと相関）に分類されます。

画像はイメージです。 Johndheathcoteによる “Breakdown of Heme in macrophages and intestine”（マクロファージと腸におけるヘムの分解）。 ライセンス CC BY-SA 3.0

高ビリルビン血症とは、血液中のビリルビン濃度が上昇し、黄疸（黄疸ともいう）という形で表現される状態と定義することができます。 黄疸は、黄色のビリルビン色素が皮膚、強膜、粘膜、その他の組織に沈着し、黄色く変色することで現れる。

ビリルビンの正常範囲は、

• 血清総ビリルビン 0.2～1.2mg/dL.
• 血清直接ビリルビン 0.2～1.2mg/dL です。1～0.4mg/dL。

次の場合に高ビリルビン血症とみなされる：

• 血清直接ビリルビンが1mg/dL以上（総ビリルビンが< 5mg/dLの場合）、
• 血清抱合ビリルビンが総ビリルビンの> 20％（総ビリルビンが> 5mg/dLの場合）。

小児共役型高ビリルビン血症の病因

新生児、特に未熟児では、ビリルビンがわずかに増加しても正常と考えられる場合があるが、共役ビリルビンを犠牲にしてビリルビンが高値であっても決して正常とは言えないので常に調査する必要がある。

高ビリルビン血症を起こす病気はたくさんありますが、大きく分けて肝外障害（赤血球の内因性欠陥による溶血や赤血球破裂に至る外因性、胆道閉塞などの肝後性）と肝内障害（肝疾患）に分類されます。

小児の抱合型高ビリルビン血症にはいくつかの病態があります :

• 感染症。 ウイルス性（A-E型肝炎、ヘルペス、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、HIV）；細菌性（敗血症、尿路感染症）、風疹、結核など。
• 胆道閉鎖症、胆管穿孔、胆石症など胆道が閉塞する疾患
• 内分泌系の疾患：甲状腺機能低下症、隔膜異形成症など。
• 遺伝・代謝系：嚢胞性線維症、アラジール症候群、α-1-アンチトリプシンなど
• 貯蔵障害。 ゴーシェ症候群、グリコーゲン貯蔵病、ニーマン・ピックなど
• セフトリアキソン、メトトレキサート、エリスロマイシン、テトラサイクリンなど多くの薬剤に暴露されていること。

小児共役型高ビリルビン血症の診断

病歴

小児高ビリルビン血症の診断には、両親や近親者の病歴を含めた臨床歴をしっかりとることがとても重要です。 両親の血縁関係、妊娠・出産時の合併症の可能性、出生前後に感染症（肝炎、マラリア、サイトメガロウイルス、レプトスピラ症など）に罹患した可能性などです。

画像はイメージです。 「新生児黄疸の治療のために光線療法を受けている新生児」 by Martin Pot. ライセンス CC BY 3.0

検査

高ビリルビン血症の診断には身体検査が非常に重要である。 主な徴候は黄疸、または強膜、粘膜、皮膚の黄色い変色である。

また、中枢神経系（核黄疸またはビリルビン脳症として知られている）を判断するために、赤ちゃんの神経学的検査（反射と外部刺激反応）を行うことが非常に重要です。

その他、成長パラメータ、バイタルサイン、心雑音、呼吸雑音、腹部検査（脾臓または肝臓の異常な成長を判断するため）などを調べる必要がある。

小児用共役高ビリルビン血症の臨床検査

必要な臨床検査は以下の通りです：

1. 完全血球数は溶血のスクリーニングに必要です。
2. 血清アミノトランスフェラーゼ値は肝臓機能を調査するために行われます。 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼとアラニンアミノトランスフェラーゼが含まれます。
3. ウイルスに対する血清学的スクリーニング。
4. アルカリホスファターゼの上昇は胆管閉鎖を示すことがあります。
5. ガンマグルタミルトランスペプチダーゼは、ALP上昇の原因となる肝臓とその他の原因を区別することができるレベル。
6. 分画ビリルビン

つまり、肝機能検査（LFTまたはLF）が診断に必要で、プロトロンビン時間（PT/INR）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、アルブミン、ビリルビン（直接および間接）、肝トランスアミナーゼ（ASTとALT）などが含まれます。 生検や画像検査は通常、診断がはっきりしない症例や閉塞性の病態を捨象して行う。

小児共役型高ビリルビン血症の胆汁性原因

胆道閉鎖症

胆道閉鎖症も共役型高ビリルビン血症の非常に多い原因である。 肝外胆道系に完全閉塞と部分閉塞があるが、最も多いのは肝管と総胆管である。

この線維性炎症は、周産期の疾患、通常は胆管粘膜を侵すウイルス感染によるものである。 感染が進行すると、免疫系が反応し、粘膜の上皮肥厚が起こり、胆管の閉塞に至る。 時間が経つにつれて、増殖した粘膜は硬化や線維化を起こし、生後1ヶ月で全道閉鎖を起こし、その後合併症を起こす。

胆道閉鎖症の診断では、先に述べたように病歴聴取、身体検査、臨床検査も重要だが、この場合、画像診断（超音波、肝胆膵スキャン（HIDA）、術中胆道像など）が診断に非常に有用であると考えられる。

胆道閉鎖症の矯正には、一次的な内科的治療は有効ではありません。したがって、診断がつけば、外科的な介入が必要で、多くの場合、手術そのものが診断になりえます。 術中胆道造影術や葛西臨港手術などがあります。 肝移植は重症例に限られます。

胆嚢嚢胞

最後に、先天性胆管拡張症として知られる胆嚢嚢胞も共役型高ビリルビン血症の原因となります。 胆嚢嚢腫の先天性異常の中で最も多いのは、肝外胆管の拡大です（新生児10万～15万人に1人）。 胆管嚢胞の症状は年齢に関係なく現れますが、乳幼児や小児では腹痛を伴う閉塞性黄疸で特徴的に見られます。 女性に多く、男女比は3-4：1程度です。 アジア系の人種に多くみられます。

胆管嚢胞の種類 当初、胆管嚢胞は3種類とされていたが、Todaniらはさらに5種類に分類し、以下に記す。 総胆管に拡張がある。

画像はイメージです。 “胆嚢嚢胞 “の5つのタイプ。 I型。 肝外胆管の拡張、II型：総胆管（CBD）からの嚢胞、III型：胆道嚢胞またはCBD遠位部の拡張、IV型：肝外胆管および肝内胆管の両方の拡張、V型。 Caroli病，肝内管の拡張のみ。 CHD：総肝管、LHD：肝内管のみの拡張。 左肝管、RHD。 右肝管” by I, Drriad. ライセンス CC BY-SA 3.0

生後1～3ヶ月の乳児によくみられます。 臨床的には、発熱、右上腹部の痛み、無痛性便や淡色便、肝腫大を呈し、この病像は胆道閉鎖症に類似しています。 胆管嚢腫の出生前診断の場合、黄疸は生後1～3週間まで明らかではありません。 胆嚢嚢腫の場合、臨床的に明らかになるのは2歳以降で、腹痛、触知可能な腹部腫瘤、黄疸という古典的な三徴候を呈し、このうち2つはほぼ85％の小児に認められます。

確定診断には、画像診断とともに臨床検査が必要である。 臨床検査では、従来の肝機能検査、CBC、凝固プロファイルなどが行われる。

超音波検査は胆管嚢胞の診断に役立ち、小児では97%と非常に高い特異性を持つが、出生前では診断精度が低い。したがって、生後2週間以上持続する新生児黄疸に対する主要画像診断手段として使用されている。 また、胆管嚢胞と胆道閉鎖症の鑑別にも有用である。

胆管嚢胞の診断にコンピュータ断層撮影を使用するかどうかは議論のあるところである。 小型の嚢胞や胆道小嚢はCTスキャンでは見逃されるが、磁気共鳴胆管膵管造影（MRCP）では容易に確認できる。 術後の胆道・腸管吻合部の位置確認や狭窄の判定には、MRCPよりもCTスキャンの方が優れている可能性がある

磁気共鳴胆管・膵管撮影(MRCP)は病変の検出と判定に優れている。 現在では、胆嚢嚢胞の画像診断のゴールドスタンダードとされているが、膵胆道合流異常の正確な検出ができないという欠点がある。 しかしながら、このことは患者の管理を決定する上で大きな役割を果たすことはない。 また、MRCPの感度は幼児より成人の方が高い。

内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）は胆道解剖を知る上で最も優れた方法であり、胆嚢嚢胞の診断に有用である。 過去に胆管嚢胞の外科的治療として嚢胞腸管切開術（嚢胞十二指腸切除術、嚢胞十二指腸切除術のいずれでも可）が行われたが、術後に残存嚢胞の悪性腫瘍、膵炎、胆管炎など様々な合併症を認めたため、断念された経緯がある。

現在では、嚢胞切除後、Roux-en-Y肝・十二指腸切除術、あるいは胆道・十二指腸切除術が推奨されています。 嚢胞を切除するため、術後の狭窄形成の発生率が低下する。 また、術後合併症が生じた場合にERCPで吻合部を確認できるように、肝十二指腸切開術などの選択肢も提案されている。 しかし、肝十二指腸切開は胆汁の逆流や胆管炎を引き起こす可能性があるため、広く受け入れられていない。

嚢胞摘出後、管内のスラッジや結石を完全に取り除くためには、生理食塩水を用いたプローブと大量の洗浄が必要である。 さらに、拡張可能な近位胆道系に閉塞が存在することもある。 そのため、嚢胞の切除に先立ち、術中胆管造影が義務づけられている。

小児共役型高ビリルビン血症の遺伝子異常

高ビリルビン血症と肝内胆汁うっ滞に関する遺伝性の症候群は数多く存在する。 その多くは、SERPINAI（α1-アンチトリプシン）、JAG1（Alagille症候群の原因）、ATP8B1（FIC1とも呼ばれる）、ABCB11（胆汁酸塩輸出ポンプ）、MDR3（ABCB4）、MRP2（Dubin-Johnson症候群の原因）などの遺伝子変異が関係していると言われています。

1) アラジール症候群

アラジール症候群は常染色体優性の遺伝病で、体の多くの部位に影響を及ぼします。 20番染色体の短腕（20p12）に変異が生じます。 20～30人に1人の割合でデノボ（de novo）変異が生じます。 アラジール症候群で最も影響を受ける臓器のひとつは、肝臓と胆管です。

アラジール症候群の肝障害に起因する徴候や症状には、黄疸、皮膚のかゆみ、黄色腫が含まれることがあります。 しかし、心臓も影響を受け、患者は肺動脈狭窄を起こすことがあります。 肺動脈狭窄症では、心臓から肺への血流が損なわれています。 また、心室中隔欠損症、ファロー四徴症などの先天性心疾患が併存している場合もあります。 脳、脊髄、腎臓、血管も侵されることがあります。

アラジール症候群は、特徴的な顔貌をしています。 通常、三角形の顔、広くて目立つ額、広い鼻梁、深く据わった目、小さくて尖った顎が特徴である。 診断は難しく、典型的な身体的特徴のうち少なくとも3つ、胆管閉塞（胆汁うっ滞）の証拠、肝生検が必要である。

治療は、アラジール症候群の重症度によって異なります。 軽症の場合、胆道流動を促進するためにウルソデオキシコール酸を投与し、そう痒症を抑えるためにジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤を投与する。 重症の場合は、肝移植が必要となることもあります。 ビタミンA、D、E、Kの補給が有効であることが分かっています。 これらの患者は、これらのビタミンを吸収することができないため、補充することで患者の最適な成長を促進することができる。

2) デュビン・ジョンソン症候群

この症候群は、胆汁中の共役ビリルビンの除去に障害があるため（肝内胆汁うっ滞）溶血の証拠がない孤立した共役慢性高ビリルビン血症を特徴とする。 MRP2遺伝子の変異により発症する。

ロートル症候群

溶血を伴わない慢性的な共役・非共役高ビリルビン血症を特徴とするまれな疾患です。 遺伝はまだわかっていない。 肝臓での抱合型ビリルビン貯蔵の欠損により発症し、血漿中に漏れ出して高ビリルビン血症を引き起こします。

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