Nel 1995, Miller si è trasferito a Los Angeles per intraprendere la carriera di attore. Ha dichiarato che la sua strada rocciosa verso la celebrità “è stata lunga e ci sono stati un sacco di sconvolgimenti e un sacco di fallimenti e blocchi stradali, ma non potevo allontanarmi da essa. Ne avevo bisogno come dell’aria, era qualcosa che dovevo fare”. La prima apparizione televisiva di Miller fu nel ruolo dello studente diventato mostro marino Gage Petronzi in Buffy the Vampire Slayer (“Go Fish”, 1998).
Il primo ruolo da protagonista di Miller fu nel 2002 come sensibile e introverso David Scott nella miniserie Dinotopia della ABC. Dopo essere apparso in alcuni ruoli televisivi minori, è passato al ruolo di co-protagonista nel film del 2003 La macchia umana, interpretando la versione più giovane del personaggio di Anthony Hopkins, Coleman Silk. Si è identificato fortemente con il dilemma centrale del film, su un uomo nero che sceglie di “passare” per bianco. Miller ha lavorato molto sul ruolo, non solo facendo ricerche su Anthony Hopkins, ma intraprendendo un regime di quattro mesi per ritrarre accuratamente Silk come pugile. Sempre nel 2003, ha avuto un ruolo minore nel film Underworld, interpretando un medico e amico del personaggio Michael Corvin.
Nel 2005, Miller è stato scelto come Michael Scofield nel dramma televisivo Prison Break della Fox Network. Ha interpretato il ruolo di un ingegnere strutturale dotato che ha creato un elaborato schema per aiutare suo fratello, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), a sfuggire al braccio della morte dopo essere stato dichiarato colpevole di un crimine che non ha commesso. Il suo personaggio aveva un tatuaggio completo sulla parte superiore del corpo (davanti e dietro). Coprendo sia la parte anteriore del torso di Miller che la sua schiena, insieme ad entrambe le braccia dalle spalle ai polsi, gli effetti speciali per il tatuaggio hanno richiesto più di quattro ore per essere applicati. La sua performance nello show gli è valsa una nomination ai Golden Globe 2005 come miglior attore in una serie drammatica. Lo show è terminato nel 2009 dopo quattro stagioni, ma una nuova quinta stagione di nove episodi è stata rilasciata il 4 aprile 2017, con Miller che riprende il suo ruolo.
Miller è apparso in due video musicali di Mariah Carey, “It’s Like That” come ospite di una festa e “We Belong Together” come suo interesse amoroso. Il regista Brett Ratner, che ha diretto l’episodio pilota di Prison Break, è stato anche ingaggiato per dirigere i due video della Carey. Ratner ha deciso di utilizzare Miller nei video pure.
Inoltre, Miller guest-starred nella prima stagione 11 di Law & Order: Special Victims Unit nel ruolo del detective Nate Kendall, un detective del Precinct 24 del New York City Police Department. Ha anche partecipato a Resident Evil: Afterlife, il quarto film della serie cinematografica di successo commerciale Resident Evil basata sull’omonima serie di videogiochi; Miller interpreta Chris Redfield, uno dei protagonisti della serie di videogiochi.
Miller ha scritto la sceneggiatura del film Stoker, così come un prequel di Stoker, Uncle Charlie. Ha usato lo pseudonimo di Ted Foulke, spiegando in seguito: “Volevo solo che le sceneggiature affondassero o nuotassero da sole”. La sceneggiatura di Miller è stata votata alla “Black List” del 2010 delle 10 migliori sceneggiature non prodotte che stavano girando a Hollywood. Il film parla di una ragazza adolescente che deve affrontare un misterioso zio dopo la morte del padre. Miller lo ha descritto come un “film horror, un dramma familiare e un thriller psicologico”. Anche se influenzato da Dracula di Bram Stoker, Miller ha chiarito che Stoker non è una storia di vampiri. Anche L’ombra del dubbio di Hitchcock ha influenzato il film, ma solo come punto di partenza, da cui la storia prende una direzione diversa. La regia è di Park Chan-wook, con le star Mia Wasikowska nel ruolo dell’adolescente, Nicole Kidman nel ruolo della madre e Matthew Goode nel ruolo dello zio. Il film è uscito nel 2013, e ha ricevuto recensioni generalmente positive dalla critica.
Nel luglio 2014, è stato annunciato che Miller si è unito al cast della serie di supereroi The Flash di The CW in un ruolo ricorrente come Leonard Snart / Captain Cold. Ha fatto la sua prima apparizione nel quarto episodio della prima stagione, e ha ripreso il suo ruolo in Legends of Tomorrow. Questi spettacoli lo hanno riunito con la sua co-star di Prison Break Dominic Purcell, che ha interpretato Mick Rory / Heat Wave. Miller è uscito da Legends of Tomorrow come series regular alla fine della prima stagione, ma ha firmato un contratto con la Warner Bros. TV per continuare a ritrarre Snart contemporaneamente in più show dell’Arrowverse.
Miller ha scritto la sceneggiatura del film horror del 2016 The Disappointments Room, prodotto da Voltage Pictures e Killer Films. Il film ha ricevuto recensioni negative dalla critica. Si dice che sia in trattative per scrivere l’adattamento della sceneggiatura del romanzo The Story of Edgar Sawtelle di David Wroblewski che dovrebbe essere prodotto da Oprah Winfrey e Tom Hanks tra gli altri.
Nel 2020, Wentworth ha annunciato di non essere più interessato a interpretare ruoli etero per il cinema o la televisione e che non avrebbe partecipato a una sesta stagione di Prison Break se fosse stata prodotta.