Tamoxifene e cancro uterino

Tamoxifene, un agente antiestrogenico non steroideo, è ampiamente utilizzato come terapia aggiuntiva per le donne con cancro al seno. È stato approvato dalla U.S. Food and Drug Administration per le seguenti indicazioni:

• Trattamento adiuvante del cancro al seno

• Trattamento del cancro al seno metastatico

• Riduzione dell’incidenza del cancro al seno in donne ad alto rischio

Perché gli ostetrici-ginecologi trattano spesso donne con cancro al seno e donne a rischio di malattia, possono essere consultati per consigli sul corretto follow-up delle donne che ricevono tamoxifene. Lo scopo di questo parere del comitato è quello di rivedere il rischio e di raccomandare la cura per prevenire e rilevare il cancro uterino nelle donne che ricevono tamoxifene.

Tamoxifene è uno di una classe di agenti noti come modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMs). Anche se l’effetto terapeutico primario del tamoxifene deriva dalle sue proprietà antiestrogeniche, questo agente ha anche una modesta attività estrogenica. A dosaggi standard, il tamoxifene può essere associato a proliferazione endometriale, iperplasia, formazione di polipi, carcinoma invasivo e sarcoma uterino.

La maggior parte degli studi ha rilevato che l’aumento del rischio relativo di sviluppare il cancro endometriale per le donne che assumono tamoxifene è da due a tre volte superiore a quello di una popolazione corrispondente all’età 1 2 3. Il livello di rischio di cancro endometriale nelle donne trattate con tamoxifene è dipendente dalla dose e dal tempo. Gli studi suggeriscono che lo stadio, il grado, l’istologia e la biologia dei tumori che si sviluppano in individui trattati con tamoxifene (20 mg/d) non sono diversi da quelli che insorgono nella popolazione generale 3 4. Tuttavia, alcuni rapporti hanno indicato che le donne trattate con un dosaggio più elevato di tamoxifene (40 mg/d) sono più inclini a sviluppare tumori biologicamente più aggressivi 5.

In uno studio iniziale del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, il tasso di insorgenza del cancro endometriale tra gli utenti di tamoxifene che sono stati somministrati 20 mg/d era 1,6 per 1.000 anni paziente, rispetto a 0.2 per 1.000 anni paziente tra i pazienti di controllo che assumono un placebo 3. In questo studio, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dal cancro al seno era 38% superiore nel gruppo tamoxifene rispetto al gruppo placebo, suggerendo che il piccolo rischio di sviluppare il cancro endometriale è controbilanciato dal beneficio significativo di sopravvivenza fornito dalla terapia tamoxifene per le donne con cancro al seno 3. La continuazione della terapia con tamoxifene per 10 anni ha ridotto ulteriormente il rischio di recidiva del cancro al seno e la mortalità 6. In un aggiornamento di tutti gli studi National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project di pazienti con cancro al seno, il tasso di cancro endometriale era 1,26 per 1.000 anni paziente nelle donne trattate con tamoxifene contro 0,58 per 1.000 anni paziente nel gruppo placebo 7.

I sarcomi uterini costituiti da leiomiosarcoma, carcinosarcoma, sarcoma stromale endometriale di alto grado, adenosarcoma e sarcoma non altrimenti specificato, sono rari e si stima che costituiscano l’8% di tutti i casi di cancro uterino invasivo 8. In una revisione di tutti i National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project studi di trattamento del cancro al seno, il tasso di sarcoma nelle donne trattate con tamoxifene era 17 per 100.000 anni paziente contro nessuno nel gruppo placebo 7. Allo stesso modo, in uno studio separato di donne ad alto rischio senza cancro al seno prendendo tamoxifene come parte di uno studio di prevenzione del cancro al seno con un follow-up mediano di 6.9 anni, ci sono stati quattro sarcomi (17 per 100.000 anni paziente) nel gruppo tamoxifene contro nessuno nel gruppo placebo 7. Questo viene confrontato con l’incidenza di uno a due per 100.000 anni paziente nella popolazione generale 9. I dati del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project sono difficili da interpretare a causa della rarità dei sarcomi uterini e del fatto che l’effetto dell’uso del tamoxifene sul tasso di sarcomi uterini non era uno degli endpoint primari o secondari nelle relazioni originali.

I dati del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project prevention trial (P-1) suggeriscono che il rischio di cancro al seno sia invasivo che non invasivo è notevolmente ridotto con la profilassi con tamoxifene. In questo studio, tuttavia, il rapporto di rischio per lo sviluppo del cancro endometriale era di 2,53 nelle donne che usavano tamoxifene rispetto alle donne che ricevevano un placebo 10. Inoltre, la capacità del tamoxifene di indurre la malignità endometriale così come altre condizioni istopatologiche sembra differire tra le donne in premenopausa e postmenopausa. Nello studio di prevenzione delle donne ad alto rischio, non c’era alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di cancro endometriale tra le donne trattate con tamoxifene e quelle nel gruppo placebo nelle donne di 49 anni e più giovani; tuttavia, nelle donne di 50 anni e più, il rapporto di rischio era 4,01 (intervallo di confidenza al 95%, 1,70-10,90) per quelle trattate con tamoxifene rispetto a quelle che ricevevano placebo. Il tasso annuale era di 3,05 tumori maligni per 1.000 donne trattate con tamoxifene contro 0,76 tumori maligni per 1.000 donne che ricevevano placebo 10. Un altro studio su donne con cancro al seno ha trovato che le donne in premenopausa, trattate o non trattate, non avevano differenze nello spessore endometriale all’esame ecografico, nel volume uterino o nei risultati istopatologici, mentre le donne in postmenopausa trattate con tamoxifene avevano significativamente più anomalie 11.

Sono stati esplorati diversi approcci per lo screening delle donne asintomatiche che usano tamoxifene per la proliferazione endometriale anormale o il cancro endometriale. La correlazione è scarsa tra le misurazioni ultrasonografiche dello spessore endometriale e la patologia anormale nelle utilizzatrici asintomatiche di tamoxifene a causa dell’ipertrofia stromale subepiteliale indotta dal tamoxifene 12. Nelle donne asintomatiche che usano tamoxifene, lo screening per il cancro endometriale con l’ecografia transvaginale di routine, la biopsia endometriale o entrambe non ha dimostrato di essere efficace 13 14 15. Anche se le donne asintomatiche in postmenopausa trattate con tamoxifene non dovrebbero essere sottoposte a test di routine per diagnosticare la patologia endometriale, la sonoisterografia ha migliorato l’accuratezza dell’ecografia nell’escludere o rilevare i cambiamenti anatomici, quando necessario 16.

Altri dati suggeriscono che gruppi di pazienti in postmenopausa a basso e alto rischio possono essere identificati prima dell’inizio della terapia con tamoxifene per il cancro al seno 17 18 19. Lo screening pretrattamento ha identificato 85 pazienti asintomatici con polipi benigni in 510 pazienti in postmenopausa con cancro al seno di nuova diagnosi (16,7%). Tutti i polipi sono stati rimossi. Al momento della polipectomia, due pazienti avevano iperplasie atipiche e successivamente sono state sottoposte a isterectomia. Le altre sono state trattate con tamoxifene, 20 mg/d, per un massimo di 5 anni. L’incidenza dell’iperplasia atipica era dell’11,7% nel gruppo con lesioni iniziali contro lo 0,7% nel gruppo senza lesioni (P<.0001), un aumento del rischio di 18 volte. Inoltre, i polipi si sono sviluppati nel 17,6% del gruppo con lesioni iniziali contro il 12,9% del gruppo senza. C’è un aumento del rischio di formazione di polipi endometriali secondari all’uso di tamoxifene sia per le donne in premenopausa che in postmenopausa 20.

Anche se l’uso concomitante di progestinico riduce il rischio di iperplasia endometriale e cancro nelle pazienti che ricevono estrogeni non opposti, l’effetto del progestinico sul corso del cancro al seno e sull’endometrio delle donne che ricevono tamoxifene non è noto. Pertanto, tale uso non può essere raccomandato come mezzo per abbassare il rischio nelle donne che assumono tamoxifene.

Sulla base di questi dati, il Comitato raccomanda quanto segue:

• L’uso del tamoxifene può essere esteso a 10 anni sulla base di nuovi dati che dimostrino un ulteriore beneficio.

• Le donne che assumono tamoxifene devono essere informate sui rischi di proliferazione endometriale, iperplasia endometriale, cancro endometriale e sarcomi uterini. Devono essere incoraggiate a riferire prontamente qualsiasi sintomo vaginale anormale, incluse perdite sanguinolente, macchie, macchie o leucorrea.

• Ogni sanguinamento vaginale anormale, perdite vaginali sanguinolente, macchie o spotting deve essere indagato.

• Le donne in postmenopausa che assumono tamoxifene devono essere strettamente monitorate per sintomi di iperplasia endometriale o cancro.

• Le donne in pre-menopausa trattate con tamoxifene non hanno un rischio conosciuto di cancro all’utero e come tali non richiedono un monitoraggio aggiuntivo oltre alle cure ginecologiche di routine.

• A meno che la paziente sia stata identificata come ad alto rischio di cancro endometriale, la sorveglianza endometriale di routine non ha dimostrato di essere efficace nell’aumentare la diagnosi precoce di cancro endometriale nelle donne che usano tamoxifene. Tale sorveglianza può portare a procedure diagnostiche più invasive e costose e, pertanto, non è raccomandata.

• Le prove emergenti suggeriscono la presenza di gruppi ad alto e basso rischio per lo sviluppo di iperplasie atipiche con il trattamento con tamoxifene in donne in postmenopausa sulla base della presenza o assenza di polipi endometriali benigni prima della terapia. Pertanto, ci può essere un ruolo per lo screening pretrattamento delle donne in postmenopausa con l’ecografia transvaginale, e sonoisterografia quando necessario, o isteroscopia d’ufficio prima di iniziare la terapia con tamoxifene.

• Se l’iperplasia endometriale atipica si sviluppa, la gestione ginecologica adeguata dovrebbe essere istituito, e l’uso di tamoxifene dovrebbe essere rivalutato. Se l’uso continuato della terapia con tamoxifene è consigliato e i rischi sono accettati dalla paziente, l’isterectomia dovrebbe essere considerata nelle donne con iperplasia endometriale atipica. L’uso di tamoxifene può essere ripristinato dopo l’isterectomia per carcinoma endometriale in consultazione con il medico responsabile della cura del seno della donna.