Modulazione della plasticità indotta dalla stimolazione mediante una concomitante manipolazione fisiologica sperimentale
L’effetto dei protocolli TMS che inducono plasticità può essere modulato dalla stimolazione concomitante. Nitsche e collaboratori (2007) applicato tDCS durante PAS. parametri tDCS erano sufficienti sia per migliorare o per deprimere l’attività neuronale nella corteccia motoria, come determinato in esperimenti di controllo, ma insufficiente per indurre effetti duraturi facilitatori o depressivi da soli. Questi autori hanno usato una variante PAS che ha indotto deboli effetti facilitatori sull’eccitabilità corticospinale quando applicato sulla corteccia motoria ingenua. Quando tDCS e PAS sono stati applicati contemporaneamente, la riduzione dell’attività di fondo neuronale dalla stimolazione catodica ha portato ad un prolungato miglioramento dell’eccitabilità da PAS, mentre il miglioramento dell’attività di fondo neuronale ha trasformato l’effetto facilitante PAS in un effetto depressivo. Anche se questo esperimento non verifica direttamente la plasticità omeostatica, il risultato è coerente con le previsioni delle regole omeostatiche che governano l’induzione della plasticità da parte della PAS. L’attività globale della rete neuronale aveva apparentemente influenzato la plasticità associativa in modo omeostatico, e questo solleva la possibilità che effetti simili potrebbero verificarsi quando l’attività globale della rete è alterata dall’esperienza precedente.
La plasticità nei modelli di plasticità sinaptica può anche essere modulata dall’applicazione di farmaci o ormoni attivi nel SNC. In questi casi, di solito si presume che non ci siano effetti di adescamento indotti dai farmaci, una condizione che è strettamente soddisfatta solo con farmaci inalatori o applicati per via endovenosa, che possono agire istantaneamente. Con i farmaci ingeriti per via orale, i cambiamenti nelle reti neuronali globali potrebbero essere presenti da qualche tempo prima dell’applicazione del protocollo di induzione. Gli esperimenti che impiegano farmaci sono stati progettati per sondare i meccanismi fisiologici della plasticità indotta dalla stimolazione, perché le proprietà farmacologiche dei farmaci sono note. Molte delle affermazioni sulla modulazione dell’efficacia sinaptica sono derivate da questi esperimenti. Un ulteriore obiettivo di questi esperimenti è quello di trovare il modo di promuovere la plasticità indotta dalla stimolazione in modo terapeutico, di utilizzare la modulazione della plasticità indotta dalla stimolazione come sistema modello per le previsioni sulle manipolazioni terapeutiche degli interventi comportamentali e, infine, di modulare la plasticità indotta dalla stimolazione in modo benefico come mezzo terapeutico. Una breve variante cTBS (Gentner et al., 2008) può migliorare l’eccitabilità corticospinale (invece della solita depressione che si verifica con l’applicazione cTBS più lunga). Gli effetti di miglioramento dell’eccitabilità di questo protocollo sono stati invertiti ad un effetto eccitabilità-depressivo quando i soggetti sono stati trattati con una dose sufficiente di nimodipina, un l-tipo voltaggio-gated Ca2 + canale (l-VGCC) antagonista. Aggiungendo il blocco farmacologico del recettore NMDA da destrometorfano al trattamento di nimodipina anche abolito la depressione del cTBS causato da nimodipina (Wankerl et al., 2010). Questo esperimento ha fornito un supporto meccanicistico alla rilevanza della grandezza della segnalazione del calcio per l’induzione di fenomeni di LTP- e LTD-like nell’uomo. Secondo una teoria influente (Lisman, 1989; Artola e Singer, 1993), se attività-dipendente LTP o LTD è indotta dipende dalla grandezza e la dinamica dei diversi livelli postsinaptici di Ca2 + indotta dalla stimolazione. Se questo stesso principio si applichi anche a protocolli diversi dalla TBS non è stato completamente stabilito.
Farmaci come il destrometorfano o la memantina sono stati usati per sondare l’attivazione dei recettori NMDA come elemento necessario dei meccanismi fisiologici indotti nella plasticità indotta dalla stimolazione. È stato dimostrato che la modulazione dopaminergica influenza in modo diverso l’esito di diversi protocolli di induzione della plasticità. Gli effetti della dopamina sono probabilmente mediati da diverse specie di recettori della dopamina (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) e possono presentare una relazione dose-risposta non lineare, a forma di U rovesciata (Monte-Silva et al., 2009). La stimolazione dei recettori colinergici è implicata dagli effetti della nicotina inalata nei fumatori di sigarette e l’applicazione di inibitori della colinesterasi (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
La modulazione della plasticità indotta dalla stimolazione da parte del comportamento concomitante può rivelare importanti informazioni sui suoi meccanismi sottostanti, anche se quali meccanismi fisiologici sono reclutati dal comportamento rimane spesso sconosciuto. La forma più elementare di attività motoria concomitante è la contrazione isometrica, ed è stato dimostrato che questa aumenta l’efficacia di un intervento di facilitazione. Quando 50 coppie di stimoli sono stati applicati utilizzando PAS convenzionale suprathreshold in soggetti a riposo, non c’era alcun effetto su MEPs nel primo muscolo interosseo dorsale. Al contrario, quando lo stesso numero di impulsi sono stati dati mentre i soggetti hanno fatto una piccola contrazione tonica, l’eccitabilità corticospinale è stato aumentato (Kujirai et al., 2006). Contrazione isometrica bloccato o invertito gli effetti della tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Modulazione attenzionale è un intrigante fattore cognitivo / comportamentale noto per modulare la stimolazione indotta plasticità. Dirigere l’attenzione di un soggetto verso la mano ipsilaterale alla stimolazione cerebrale, lontano dalla rappresentazione motoria centrale stimolata, abolisce la capacità della PAS di aumentare l’eccitabilità corticale (Stefan et al., 2004). Per alcune abilità percettive, è stato fatto un forte argomento a favore della stimolazione indipendente dall’attenzione (Watanabe et al., 2001). Almeno per la plasticità associativa nella corteccia motoria, l’attenzione alla regione del corpo il cui input è critico per l’induzione della plasticità sembra essere un requisito. Più recentemente, l’effetto dell’attenzione sulla plasticità indotta dalla PAS è stato confrontato con quello sulla plasticità indotta dalla iTBS (Kamke et al., 2012). Durante l’induzione della plasticità, i partecipanti erano impegnati in un compito di rilevamento visivo con due diversi carichi attenzionali. Un carico attenzionale elevato ha eliminato l’effetto di entrambi i protocolli. Poiché la TBS non dipende dall’input somatosensoriale, l’attenzione emerge come un importante fattore di modulazione dell’efficacia sinaptica nei microcircuiti stimolati. La modulazione emotiva sembrerebbe rappresentare un ulteriore candidato interessante per la modulazione degli effetti di induzione, ma non siamo a conoscenza di studi pubblicati.
Gli studi che indagano se il risultato di un intervento di allenamento può essere modulato anche dalla stimolazione concomitante sono di evidente interesse clinico. La stimolazione cerebrale transcranica è stata utilizzata con successo per migliorare la plasticità cinematica specifica e l’apprendimento quando viene data in concomitanza con l’allenamento su una pratica motoria (Butefisch et al., 2004) o un compito di apprendimento motorio o cognitivo (Nitsche et al., 2003; Reis e Fritsch, 2011). Ancora una volta, è certo che non c’è un solo meccanismo che facilita il miglioramento dell’efficacia dei protocolli di stimolazione da parte del comportamento concomitante, e viceversa, anche se promuovere la formazione di LTP aumentando l’afflusso netto di calcio nel neurone postsinaptico può essere coinvolto in alcune condizioni. Tuttavia, poiché è improbabile che il guadagno comportamentale dipendente dall’allenamento si basi sempre sul reclutamento di più neuroni, promuovere l’LTP sinaptico non renderebbe conto del fatto che l’apprendimento, in altre circostanze, può coinvolgere anche la LTD. La combinazione di stimolazione simultanea applicata durante l’esecuzione di un allenamento (motorio) sembra essere un approccio promettente per ingegnerizzare la plasticità come mezzo di neuroriabilitazione, anche se rimangono molte domande aperte.