Uno dei molti misteri che circondano le malattie neurodegenerative è come possono manifestarsi in una tale varietà di modi. Disturbi come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (nota anche come malattia dei motoneuroni) sono definiti ciascuno da un nucleo di anomalie del sistema nervoso, ma il cervello di ogni persona colpita risponde in modo leggermente diverso. Inoltre, anche se ognuno di questi disturbi è associato all’accumulo anormale di una diversa proteina all’interno o intorno alle cellule, alcuni aggregati proteici possono dare origine a più di una malattia neurodegenerativa. Come può accadere? In un articolo online su Nature, Peng et al.1 presentano prove convincenti che diversi tipi di cellule accumulano forme strutturalmente distinte di una proteina, la α-sinucleina. Modellando l’architettura 3D della proteina corrotta, il tipo di cellula aiuta a determinare la natura della malattia risultante.
La maggior parte delle proteine normali si piegano in conformazioni caratteristiche che sono fortemente governate dalla sequenza di amminoacidi della proteina. Ma nelle condizioni neurodegenerative legate all’età, alcune proteine si piegano male e inducono altre proteine dello stesso tipo a piegarsi male e ad attaccarsi le une alle altre. In questo modo, la struttura molecolare anormale si propaga per mezzo di un processo simile alla cristallizzazione chiamato aggregazione proteica seminata2.
Una di queste proteine è l’α-sinucleina. In circostanze normali, l’α-sinucleina si trova principalmente nei terminali nervosi. Ma in alcuni casi, la proteina forma aggregati intraneuronali chiamati corpi di Lewy e neuriti di Lewy – per esempio nella malattia di Parkinson e una condizione nota come demenza con corpi di Lewy, che sono collettivamente indicati come malattie a corpi di Lewy (LBD). In un disturbo cerebrale più aggressivo chiamato atrofia del sistema multiplo (MSA), l’α-sinucleina mal ripiegata si accumula soprattutto nelle cellule che sostengono i neuroni chiamate oligodendrociti3, in grumi noti come inclusioni citoplasmatiche gliali.
Perché gli aggregati di α-sinucleina si trovano principalmente in diversi tipi di cellule in MSA e LBD è stato incerto. Non può essere attribuito alle differenze nella sequenza aminoacidica, perché l’α-sinucleina non è tipicamente mutata nella forma comune di entrambe le condizioni4,5. Tuttavia, lavori precedenti6 hanno dimostrato che l’α-sinucleina aberrante nelle LBD è strutturalmente e funzionalmente diversa da quella nella MSA. Questi stati molecolari varianti sono noti come ceppi proteici7. Quando iniettato nel cervello di topi suscettibili, il ceppo MSA provoca una malattia fatale simile alla MSA umana. Al contrario, iniettando il ceppo LBD non riesce a indurre segni importanti di malattia in questo modello8.
Peng et al. hanno deciso di indagare le cause dietro questa differenza nella potenza di α-sinucleina. Gli autori hanno innanzitutto confermato che gli aggregati proteici negli oligodendrociti di persone con MSA sono conformazionalmente distinti da quelli nei neuroni di persone con LBD. Nella MSA, alcuni neuroni ospitano aggregati di α-sinucleina, ma i ricercatori hanno scoperto che questi aggregati mostrano la conformazione LBD – quindi, i due ceppi possono occupare lo stesso cervello, anche se in diversi tipi di cellule. Successivamente, il team ha esposto le cellule coltivate a ciascun ceppo, e ha scoperto che l’α-sinucleina derivata dalla MSA è circa 1.000 volte più potente nell’indurre l’aggregazione rispetto alla proteina derivata dalla LBD.
Gli autori hanno poi iniettato i due tipi di α-sinucleina aggregata (chiamati semi) nel cervello di topi wild-type. Questo esperimento in vivo ha confermato che i semi derivati dalla MSA sono molto più efficaci dei semi derivati dalle LBD nel seminare l’aggregazione. Tuttavia, i semi hanno istigato l’aggregazione solo nei neuroni, non negli oligodendrociti.
Perché questo potrebbe essere il caso? Oligodendrociti normalmente producono poco, se qualsiasi, α-sinucleina9. Gli autori hanno quindi ingegnerizzato geneticamente i topi per esprimere α-sinucleina solo negli oligodendrociti. Hanno scoperto che l’aggregazione di α-sinucleina potrebbe essere indotta negli oligodendrociti di questi topi usando semi del ceppo MSA o LBD – ma di nuovo, il ceppo MSA era molto più potente. È importante notare che gli aggregati emersi erano sempre del ceppo MSA, indipendentemente dal tipo di seme iniettato. Infine, quando Peng et al. hanno esposto l’α-sinucleina sintetica non aggregata a materiale cellulare che era stato isolato da oligodendrociti o neuroni rotti, l’omogenato oligodendrocitario ha causato l’aggregazione della proteina in un ceppo di maggiore potenza di semina rispetto all’omogenato neuronale. Alcuni fattori non ancora identificati negli oligodendrociti, quindi, sembrano guidare la formazione del ceppo MSA.
Collettivamente, gli esperimenti degli autori mostrano che gli oligodendrociti producono una variante strutturale di α-sinucleina che semina robustamente l’aggregazione sia negli oligodendrociti che nei neuroni. Tuttavia, il tipo di cellula influenza fortemente il ceppo molecolare degli aggregati che si forma: gli oligodendrociti generano specificamente il ceppo MSA, mentre i neuroni producono preferenzialmente il ceppo LBD (Fig. 1). Gli autori concludono che i fattori specifici del tipo di cellula regolano l’architettura molecolare e le proprietà dannose distintive degli aggregati aberranti di α-sinucleina. Suggeriscono inoltre che la robusta capacità di semina del ceppo MSA contribuisce alla progressione clinica aggressiva della MSA.
Figura 1 | Ceppi distinti di proteina α-sinucleina. Nella malattia di Parkinson e nella demenza a corpi di Lewy (collettivamente indicate come malattie a corpi di Lewy; LBD), una forma mal ripiegata di α-sinucleina chiamata ceppo LBD si aggrega principalmente nei neuroni per formare strutture anomale chiamate corpi di Lewy e neuriti di Lewy (non mostrato). Ma in una malattia nota come atrofia del sistema multiplo (MSA), un ceppo diverso di α-sinucleina mal piegata forma aggregati chiamati inclusioni citoplasmatiche gliali (GCI) negli oligodendrociti – cellule non neuronali che normalmente producono l’isolamento grasso per le proiezioni neuronali. Peng et al.1 mostrano che le differenze negli ambienti intracellulari dei due tipi di cellule sono responsabili della formazione dei due ceppi.
Il riconoscimento che diverse cellule generano diversi ceppi di proteine che causano malattie solleva una serie di domande. Un problema particolarmente perplesso è come tali grandi quantità di α-sinucleina finiscono negli oligodendrociti nella MSA, dato che queste cellule non producono molta della proteina9. Possibili meccanismi includono l’aumento dell’espressione oligodendrocitaria di α-sinucleina nello stato di malattia, o l’assorbimento di α-sinucleina che è stato rilasciato dai neuroni10.
MSA può interessare diversi sistemi cerebrali in persone con la condizione3. I risultati di Peng e colleghi dimostrano il possibile ruolo della composizione cellulare in queste differenze, ma quali altri fattori potrebbero essere coinvolti? Forse il metabolismo di α-sinucleina nei neuroni e oligodendrociti varia tra le regioni del cervello. O forse la vulnerabilità regionale alla deposizione di α-sinucleina è dettata principalmente da dove avviene la prima semina. Altri due tipi di cellule che sostengono i neuroni, gli astrociti e la microglia, sono anch’essi coinvolti nella MSA, ma il loro ruolo nella malattia rimane da definire11. Infine, il ruolo dei piccoli assemblaggi tossici di α-sinucleina chiamati oligomeri12, che potrebbero agire in regioni cerebrali diverse dagli aggregati più grandi, deve essere ulteriormente esplorato. Il chiarimento di queste questioni potrebbe migliorare la nostra comprensione non solo di malattie α-sinucleina, ma anche di altri disturbi neurodegenerativi che coinvolgono l’aggregazione di proteine.
In sintesi, il lavoro degli autori evidenzia l’interazione tra la composizione di una cella e proteine che possono causare la malattia. L’identificazione dei fattori specifici delle cellule che spingono l’α-sinucleina ad aggregarsi nel ceppo MSA potrebbe rivelare modi per trattare questo disturbo cerebrale debilitante e infine fatale. I risultati di Peng e colleghi sono anche un salutare promemoria del ruolo saliente giocato dalle cellule non neuronali sia nella salute che nel fallimento del sistema nervoso.