Il biomarcatore può chiarire come la depressione indebolisce la motivazione

Ricercatori hanno identificato biomarcatori – geni e circuiti cerebrali specifici nei topi – associati a un sintomo comune della depressione: la mancanza di motivazione.

La scoperta potrebbe guidare la ricerca per trovare nuovi modi per diagnosticare e potenzialmente trattare gli individui che soffrono di mancanza di motivazione e avvicinare il giorno della medicina di precisione per disturbi psichiatrici come la depressione.

La depressione è il disturbo di salute mentale più prevalente nel mondo, che colpisce circa il 9% della popolazione americana ogni anno, ed è tra le prime cause di disabilità sul posto di lavoro.

I sintomi della depressione possono differire significativamente tra i pazienti che hanno la stessa diagnosi di depressione, e la mancanza di una connessione tra sintomi e trattamenti è una ragione principale che circa la metà di tutte le persone con depressione non riescono a rispondere a farmaci o altre terapie, e che gli effetti collaterali di questi farmaci sono comuni.

“Se avessimo un biomarcatore per i sintomi specifici della depressione, potremmo semplicemente fare un esame del sangue o immagine del cervello e quindi identificare il farmaco appropriato per quel paziente,” dice Stephan Lammel, un assistente professore di biologia molecolare e cellulare presso l’Università della California, Berkeley, e autore senior di un documento sulla scoperta in Neuron. “Ora, per la prima volta, Lammel e il suo team hanno identificato i geni in una regione del cervello – l’habenula laterale – che sono fortemente accesi, o upregolati, nei topi che mostrano una ridotta motivazione come risultato di stress cronico. Questa regione del cervello nei topi non è associata ad altri sintomi di depressione, tra cui ansia e anedonia, l’incapacità di provare piacere.

“Pensiamo che il nostro studio non solo ha il potenziale per trasformare come gli scienziati di base studiano la depressione negli animali, ma la combinazione di biomarcatori anatomici, fisiologici e molecolari descritti potrebbe gettare le basi per guidare lo sviluppo della prossima generazione di antidepressivi che sono su misura per specifici sintomi di depressione,” dice Lammel, che ha lavorato con primo autore Ignas Cerniauskas, uno studente laureato.

I ricercatori lavorano su modelli murini di depressione che sono stati un pilastro della ricerca di base su questo disturbo per gli ultimi 60 anni. Mettere i topi sotto stress costante produce almeno tre sintomi comuni della depressione umana – ansia, mancanza di motivazione e perdita di piacere – che gli scienziati studiano per cercare di capire negli esseri umani.

Fino ad ora, tuttavia, i ricercatori hanno cercato risposte ignorando la variabilità dei sintomi e classificando invece tutti i topi come stressati (“depressi”) o non stressati (“non depressi”). Cerniauskas e Lammel hanno voluto provare a trovare i cambiamenti nel cervello che erano associati con ogni sintomo specifico.

“Purtroppo, il trattamento della depressione è attualmente spesso basato su congetture. Nessun trattamento funziona per tutti, e nessuno ha dati oggettivi su come differenziare l’enorme variabilità dei sintomi della depressione e dei sottotipi”, dice Lammel. “Se capiamo specificamente come il cervello cambia in quegli animali con un certo tipo di sintomi, ci può essere un modo per invertire specificamente questi sintomi”.

Chiaro in

In risposta a un piccolo studio clinico recente in cui i medici hanno stimolato elettricamente l’habenula laterale e trovato un miglioramento dei sintomi in pazienti depressi che erano resistenti ad altre terapie, Lammel e Cerniauskas hanno deciso di indagare quella zona del cervello. L’habenula laterale ha ricevuto una crescente attenzione negli ultimi anni, in parte perché è collegata ai sistemi di dopamina e serotonina nel cervello, entrambi noti per essere coinvolti nella depressione. I medici più comuni farmaci attualmente utilizzati per trattare la depressione sono inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs) come Zoloft e Prozac.

“Dopo lo stress cronico, c’è un aumento dell’attività neurale delle cellule habenula laterale – sparano più, diventano iperattivi – e abbiamo trovato che questa iperattività era presente solo nei topi che hanno mostrato deficit molto forte nel comportamento motivato, ma non negli animali che hanno mostrato ansia o animali che hanno mostrato anedonia,” dice Lammel.

Il suo team ha successivamente identificato le sinapsi, le cellule e i circuiti specifici nell’habenula laterale che lo stress cronico altera in questi particolari topi, e in collaborazione con Csaba Földy e colleghi dell’Università di Zurigo, hanno trovato anche i geni che sono sovraespressi.

Lammel e Cerniauskas stanno attualmente lavorando con il laboratorio di Földy per utilizzare CRISPR-Cas9 per interferire con o eliminare completamente questi geni per determinare quali sono critici per l’iperattività delle cellule habenula laterali che causano la mancanza di motivazione. Questo potrebbe potenzialmente portare a farmaci per interferire con quei percorsi, ridurre l’attività delle cellule dell’habenula laterale e aumentare la motivazione.

Prevedono anche di cercare biomarcatori di altri sintomi della depressione, tra cui ansia e anedonia.

“La nostra strategia, che pensiamo tutti i ricercatori di base dovrebbero adottare, è quella di allontanarsi dal considerare la depressione come una malattia singola o omogenea. Molti medici già vedere la depressione in questo modo, che dimostra che è fondamentale per avere la collaborazione tra i ricercatori di base e clinici,” dice Lammel.

I coautori aggiuntivi sono da UC Berkeley, l’Università di Zurigo e UC San Diego. I finanziamenti per il lavoro sono venuti dal National Institute on Mental Health, dalla Hellman Foundation, dalla Whitehall Foundation, dalla Shurl and Kay Curci Foundation, dalla Rita Allen Foundation, dalla Wayne and Gladys Valley Foundation e da una UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.