Cos’è il sistema renina-angiotensina-aldosterone?

Dal dottor Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), o sistema renina-angiotensina (RAS) è un regolatore della pressione sanguigna e della funzione cardiovascolare. La disregolazione del RAAS è implicata nell’ipertensione, nelle condizioni cardiovascolari e renali, e i farmaci che mirano al RAAS possono migliorare queste condizioni.

Si pensa che la disfunzione del RAAS sia anche implicata nella gravità della COVID-19 e il targeting del RAAS può essere una potenziale strategia terapeutica per le complicazioni della COVID-19.

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Che cos’è il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)?

Il RAAS è un complesso sistema endocrino (ormonale) multiorgano coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna attraverso il bilanciamento dei livelli di liquidi ed elettroliti, così come la regolazione della resistenza vascolare & tono. Il RAAS regola l’assorbimento del sodio e dell’acqua nel rene, avendo così un impatto diretto sulla pressione sanguigna sistemica.

In genere, il RAAS si attiva quando c’è un calo della pressione sanguigna (volume sanguigno ridotto) per aumentare il riassorbimento di acqua ed elettroliti nel rene; che compensa il calo del volume sanguigno, aumentando così la pressione sanguigna.

Renina

Le cellule juxtaglomerulari del rene abbondano di una proteina precursore inattiva chiamata prorenina che viene costantemente secreta. La diminuzione della pressione sanguigna attiva le cellule juxtaglomerulari, il che porta alla scissione della prorenina nella sua forma attiva – la renina, che viene poi secreta nel sangue.

Angiotensina

La renina agisce sull’angiotensina (prodotta continuamente dal fegato) per scindere un peptide di 10 aminoacidi dal N-terminale per formare l’angiotensina I (inattiva). L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) scinde ulteriormente l’angiotensina I per formare l’angiotensina II – che è il peptide attivo primario del RAAS. L’ACE si trova principalmente negli endoteli vascolari dei polmoni e dei reni.

L’angiotensina II si lega ai recettori dell’angiotensina di tipo I A (AT1AR) o B (AT1BR) e di tipo II (AT2R). L’angiotensina II è un potente vasocostrittore, che porta ad un aumento della pressione sanguigna. Normalmente, se la pressione sanguigna è troppo alta, il peptide natriuretico atriale (ANP) – secreto dalle cellule muscolari cardiache – porta a riduzioni del volume del sangue, con conseguente riduzione della pressione sanguigna.

L’angiotensina II che si lega all’AT1R può provocare una cascata di infiammazione, costrizione e promozione dell’aterosclerosi. Inoltre, questi eventi possono anche portare all’insulino-resistenza e alla trombosi, mentre il legame all’AT2R ha effetti opposti: vasodilatazione, riduzione dell’aggregazione piastrinica e aumento dell’attività insulinica.

L’angiotensina II agisce anche sul cervello dove può legarsi all’ipotalamo per stimolare la sete e aumentare l’assunzione di acqua. Agendo sull’ipofisi, l’angiotensina II stimola anche la secrezione di vasopressina; nota anche come ormone antidiuretico, che aumenta la ritenzione idrica nei reni aggiungendo canali d’acqua (acquaporina) al condotto di raccolta.

Struttura dell’angiotensina II. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldosterone

L’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone è prodotta dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale (ghiandola surrenale) ed è coinvolta nella ritenzione di sodio nel rene e in altre ghiandole. La ritenzione di acqua e sodio porta ad un aumento del volume del sangue, e quindi della pressione sanguigna.

Disfunzione del RAAS

Patologie primarie del RAAS alterato includono ipertensione cronica, insufficienza renale e cardiaca. Il RAAS anormalmente attivo porta all’ipertensione cronica e quindi l’alta pressione sanguigna deve essere controbilanciata.

Gli inibitori dell’ACE sono farmaci comunemente usati nel trattamento e nella gestione dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca. L’inibizione dell’ACE impedisce la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, mantenendo così l’angiotensina inattiva.

L’angiotensina II che si lega all’AT1R può anche indurre disfunzioni cardiache tra cui ipertrofia, aritmia e insufficienza funzionale del ventricolo. Un eccesso di angiotensina II può anche portare a grandi cambiamenti infiammatori come il danno d’organo indotto dalle citochine, oltre all’aumento della permeabilità della membrana e all’apoptosi delle cellule epiteliali.

Come l’angiotensina II è un vasocostrittore, l’alleviamento provoca vasodilatazione riducendo così i livelli di pressione sanguigna sistemica. Gli ACE-inibitori portano anche all’aumento della produzione di bradichinina – che è un vasodilatatore. Altri farmaci includono i bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) – che bloccano il legame dell’angiotensina II agli ATR. Gli ACE-inibitori e gli ARB sono anche farmaci efficaci nella gestione dell’insufficienza cardiaca e delle complicazioni del diabete.

Nel rene, la stenosi arteriosa renale porta a una diminuzione del volume di sangue che entra nei reni; di conseguenza, le cellule juxtaglomerulari percepiscono una diminuzione del volume di sangue e il RAAS si attiva. Questo, negativamente, aumenta ulteriormente la pressione sanguigna che è inappropriata per la circolazione sistemica, oltre ad aumentare il tono arterioso. Così, gli ACE-inibitori e gli ARB possono essere usati anche in pazienti con stenosi arteriosa renale per limitare l’attivazione inappropriata del RAAS.

RAAS e COVID-19

Il virus che causa la COVID-19, il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), usa ACE2 per entrare nelle cellule epiteliali respiratorie (insieme a TMPRSS2). Quando SARS-CoV-2 si lega a ACE2, l’attività di ACE2 viene downregolata, impedendo la sua normale funzione e portando a sintomi respiratori di tosse ed edema, così come l’upregulation di angiotensina II.

SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2 sulle cellule umane. Image Credit: Kateryna Kon/.com

Inoltre, è stato anche suggerito un legame tra la disfunzione del RAAS nell’ipertensione e nelle malattie cardiovascolari e l’aumento delle complicazioni e della mortalità del COVID-19 (asse RAAS-SCoV).

Le complicazioni e la mortalità della COVID-19 sono più alte nei pazienti con ipertensione e malattie cardiache/cardiovascolari e possono riflettere un RAAS aberrante (aumento dell’angiotensina II e riduzione dell’ACE2).

Come già detto, l’angiotensina II che si lega all’AT1R può provocare un’infiammazione che porta a una lesione dei tessuti originata dalle cellule epiteliali del polmone. Questo può portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’angiotensina II che si lega all’AT2R può invertire gli effetti negativi del legame dell’AT1R (discusso sopra).

Tuttavia, è importante notare che l’espressione dell’AT2R è relativamente bassa negli adulti sani normali, quindi gli effetti modulatori primari sull’angiotensina II sono mediati dall’ACE2, convertendo l’angiotensina II in angiotensina-(1-7/1-9) (opponendosi all’ACE).

L’espressione elevata di ACE2 può essere compensatoria in pazienti con malattie cardiovascolari e insufficienza cardiaca. Infatti, l’influenza e i coronavirus (insieme alle forme virali di polmonite), tendono a vedere una ridotta espressione di ACE2 e un’upregolazione dell’angiotensina II.

Così, c’è una teoria che quelli con RAAS iperattivo (maggiore espressione di angiotensina II e ACE2) possono essere a più alto rischio di sviluppare una grave patologia come risultato dell’infezione SARS-CoV-2.

Negli adulti sani, l’espressione di ACE2 è bassa, e l’espressione di ACE2 può essere un predittore indipendente per il rischio e la gravità della COVID-19 poiché il virus SARS-CoV-2 utilizza ACE2.

Inoltre, le donne hanno una maggiore espressione di AT2R rispetto agli uomini (poiché ACE2 si trova sul cromosoma X), e questo può riflettere il fatto che le infezioni e le complicazioni della COVID-19 tendono ad essere maggiori negli uomini.

Gli inibitori dell’ACE e gli ARB portano ad un aumento dei livelli di renina e angiotensina I (inattivi) e inibiscono la conversione dell’angiotensina I in II, proteggendo così il corpo dagli effetti negativi dell’angiotensina II al legame AT1R (come discusso).

Gli ARB, tuttavia, portano ad un aumento dei livelli di angiotensina II. Questo è poi diretto verso la modulazione ACE2 e il legame AT2R per avere effetti protettivi. Quindi, gli ARB possono essere migliori degli ACE-inibitori nel riequilibrare il percorso RAAS. Gli ARB sono stati proposti come una via terapeutica per la COVID-19.

Trattare i pazienti BPCO con gli ARB può portare a una minore mortalità e a una ridotta necessità di ventilazione meccanica. Inoltre, quelli che assumono ARBs prima dell’ospedalizzazione per la polmonite hanno un tasso di mortalità inferiore rispetto a quelli che non usano ARBs.

Ci sono molte associazioni tra i livelli di angiotensina II e la previsione di mortalità per l’influenza, e quelli che usano inibitori RAAS (ARBs) spesso non hanno bisogno di intubazione in quelli con polmonite virale. Questo sembra essere lo stesso per la COVID-19, e i farmaci RAAS possono essere protettivi nel ridurre le complicazioni e la necessità di ospedalizzazione.

Sebbene la possibilità di usare gli ARB o gli ACEI come terapia per la COIVD-19 debba ancora essere esaminata e ulteriormente ricercata, studi come quello di Wang et al. (2021) suggeriscono che l’uso di ACEI e ARB è sicuro per trattare la polmonite indotta dalla COVID-19.

Studi recenti come lo studio clinico randomizzato condotto da Lopes et al. (2021) sono giunti alla conclusione che coloro che già assumono ACEI o ARB prima del ricovero in ospedale non dovrebbero interromperli se ricoverati con COVID-19 lieve o moderata.

Per riassumere il legame tra COVID-19 e RAAS, SARS-CoV-2 si lega ad ACE2 per entrare nelle cellule epiteliali respiratorie. Normalmente l’angiotensina II che si lega all’AT1R causa effetti negativi e questi effetti possono essere modulati dal legame con l’ACE2 e l’AT2R.

Tuttavia, la SARS-CoV-2 riduce l’espressione dell’ACE2, portando così al danno polmonare attraverso una cascata di infiammazione. Gli ACE-inibitori e gli ARB possono riequilibrare il percorso del RAAS per favorire la funzione di ACE2 per opporsi agli effetti negativi dell’angiotensina II e convertirla in un’angiotensina-(1-7) protettiva per i polmoni.

Molti pazienti con polmonite virale e BPCO che assumono ARB tendono ad avere prognosi migliori di quelli senza – soprattutto per quanto riguarda l’ospedalizzazione e la mortalità. Inutile dire che l’associazione tra SARS-CoV-2 e l’interazione di ACE2 come parte del RAAS (asse RAAS-SCoV) è ancora poco compresa e ha bisogno di ulteriori indagini in questa fase.

Sommario

In sintesi, il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è un regolatore critico della pressione sanguigna (volume del sangue & equilibrio elettrolitico) così come il tono vascolare &resistenza. Normalmente, la renina viene secreta se la pressione sanguigna è troppo bassa, attivando così l’angiotensina II per aumentare la pressione sanguigna e la resistenza vascolare.

L’attivazione anormale del RAAS porta all’ipertensione cronica, all’insufficienza cardiaca e alle condizioni renali, e può essere un fattore predittivo del rischio di complicazioni nella COVID-19. I farmaci che inibiscono il percorso RAAS come gli ACE-inibitori e gli ARB sono trattamenti efficaci per l’ipertensione e l’insufficienza cardiaca e forse un’opzione importante per ridurre al minimo le complicazioni della COVID-19.

• Crowley & Coffman, 2012. Recenti progressi che coinvolgono il sistema renina-angiotensina. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fisiologia, sistema renina-angiotensina. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. Comprendere la Renina-Angiotensina-Aldosterone-SARS-CoV-Axis: una revisione completa. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al., 2021. Effetto della sospensione vs continuazione degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e dei bloccanti del recettore dell’angiotensina ii sui giorni di vita e fuori dall’ospedale in pazienti ricoverati con covid-19: S studio clinico randomizzato. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks et al, 2015. Classico sistema renina-angiotensina nella fisiologia del rene. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al., 2021. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) o i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) possono essere sicuri per i pazienti COVID-19. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Sistema renina-angiotensina e funzioni cardiovascolari. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Scritto da

Dr. Osman Shabir

Osman è un Postdoctoral Research Associate presso l’Università di Sheffield che studia l’impatto delle malattie cardiovascolari (aterosclerosi) sulla funzione neurovascolare nella demenza vascolare e nella malattia di Alzheimer utilizzando modelli pre-clinici e tecniche di neuroimaging. Ha sede presso il Dipartimento di Infezione, Immunità & Malattia Cardiovascolare nella Facoltà di Medicina di Sheffield.

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