Un uomo di 70 anni si è presentato all’ambulatorio del suo ematologo il 12 luglio 2016 con 3 settimane di febbre intermittente, mialgia, mal di testa, tinnito e un esantema, che era iniziato sotto il suo occhio sinistro. La sua storia ha rivelato un linfoma a cellule del mantello (un linfoma non-Hodgkin a cellule B) nel 2010, che è stato inizialmente trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone), citarabina ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali. Dopo aver ottenuto una risposta completa, nel 2015 ha sviluppato una malattia progressiva, che è stata trattata con R-CHOP. Ha ottenuto una seconda risposta completa e ha continuato a ricevere rituximab di mantenimento ogni due mesi fino a luglio 2016. Per i suoi sintomi attuali, è stato trattato con azitromicina. Un dermatologo consulente ha osservato macule eritematose generalizzate da nummulari a palmate, senza prurito, risparmiando le piante dei piedi, che sono state considerate o un’eruzione da farmaci o una reazione cutanea para-infettiva. Una biopsia cutanea addominale ha rivelato una dermatite cronica perivascolare non specifica, ritenuta coerente con una risposta di ipersensibilità. Una PCR sul sangue era negativa per EBV e CMV, e un tampone nasofaringeo era negativo per i virus respiratori. La sua prossima dose di rituximab fu ritardata fino al 18 luglio, a quel punto il suo eritema si era risolto con solo piccole mialgie residue. Dal 22 luglio il paziente ha iniziato a sperimentare una cefalea sul lato destro con rinorrea sul lato destro e un occhio lacrimante, acufeni in entrambe le orecchie e una diversa sensazione del gusto, così come episodi (sub)febbrili recidivanti. Dal 1° agosto, ha notato una paralisi facciale sinistra, e il 23 agosto il paziente è stato ricoverato nel reparto di neurologia con sintomi progressivi. A questo punto, aveva sviluppato un’andatura instabile a base larga, un lieve tremore d’azione, una lieve apatia, disfagia e perdita dell’udito. Aveva un eritema sui polsi e sul gomito sinistro e aveva perso 6 kg. Una risonanza magnetica dell’encefalo ha rivelato lesioni periventricolari della materia bianca e un potenziamento patologico di più nervi cranici (nervi trigemino e vestibolocleare bilaterali e nervo ipoglossale destro, Fig. 1). Questi risultati hanno sollevato il sospetto di una ricaduta del linfoma a cellule mantellari nel sistema nervoso centrale, per cui è stata eseguita una puntura lombare diagnostica ed è stato somministrato prednisone intratecale combinato con metotrexato. La differenziazione leucocitaria periferica era normale oltre a una linfopenia (0,30 × 109/ml), mentre le IgA totali (0,44 g/l), le IgM (< 0,181 g/l) e le IgG (2,92 g/l) erano ridotte (tabella 1). Il CSF mostrava 279 leucociti/μl contenenti il 60% di cellule T non clonali e solo lo 0,001% di cellule B non clonali, e proteine elevate (2,55 g/L) (file aggiuntivo 1: tabella S1). Cinque giorni dopo la puntura lombare e la chemioterapia intratecale il paziente è peggiorato con nausea, nistagmo e progressione dell’andatura instabile. Una risonanza magnetica è stata ripetuta e ha mostrato un piccolo aumento dell’enhancement leptomeningeo basale e cerebellare, così come una recente ischemia focale nel midollo allungato destro. Un’ulteriore TC del corpo e una PET-CT non hanno rivelato un linfoma o un assorbimento patologico di FDG. Ripetute analisi del liquido cerebrospinale (CSF), compresa l’immunofenotipizzazione, non hanno rivelato cellule maligne, spingendo alla ricerca di una diagnosi alternativa.
a 3D pesantemente T1-weighted gradient-echo pulse-sequence ottenuto dopo la somministrazione di gadolinio per via endovenosa mostra un aumento patologico del contrasto del nervo trigemino destro, nel segmento cisternale. b Questa sequenza d’impulso 3D FLAIR turbo spin-echo rivela anomalie di segnale iper intenso nel ponte e nel peduncolo cerebellare medio destro. c Sequenza sagittale paramediana FLAIR che mostra anomalie di segnale iperintense confluenti periventricolari più certamente legate all’infiammazione dovuta alla neuroborreliosi
Una biopsia cutanea ha escluso la sarcoidosi. Inoltre, il CSF era negativo per tutti i test microbiologici eseguiti (file aggiuntivo 1: Tabella S2) e PCR erano negativi per Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), la zecca-borne febbre recidivante genere, così come una specie-specifica PCR per Borrelia miyamotoi (Tabella 1, file aggiuntivo 1: metodi supplementari). Sierologia era negativo per HIV e Treponema pallidum (Additional file 1: Tabella S2), e Borrelia IgM e IgG nel siero erano negativi (Liaison, Diasorin S.p.A., Saluggia, Italia) (Tabella 1). Il paziente ha menzionato passeggiate regolari con il suo cane nei boschi, ma non ha ricordato alcuna puntura di zecca.
Durante il suo ricovero, la risoluzione spontanea dei sintomi ha fatto rifiutare al paziente una biopsia cerebrale ed è stato dimesso il 22 settembre senza diagnosi definitiva. A causa di una ricaduta di disartria, disfagia, declino cognitivo, atassia e una nuova paresi del nervo facciale destro è stato riammesso il 5 ottobre. Mentre una biopsia cerebrale era già prevista, una puntura lombare è stata ripetuta e una PCR su B. burgdorferi s.l. è risultata debolmente positiva (valore Ct 37), confermata da sequenziamento e PCR in un secondo laboratorio. Al paziente è stata diagnosticata la neuroborreliosi ed è stato trattato con ceftriaxone 2 g/d per via endovenosa per un mese. Dopo un iniziale peggioramento dei sintomi entro i primi due giorni, ha sperimentato un recupero ed è stato in grado di continuare le ultime due settimane di trattamento in un ambiente di assistenza domiciliare. Infine, disartria minima e disfagia erano gli unici sintomi rimasti dopo il trattamento.
Dopo aver stabilito la diagnosi di neuroborreliosi in questo paziente, eravamo interessati se altri test sierologici sarebbero stati in grado di stabilire la diagnosi, o che questo paziente era veramente sieronegativo (che è estremamente raro). Abbiamo anche confrontato la sierologia durante (4-11-2016) e dopo il trattamento (19-01-2017). La sierologia era negativa nell’Enzygnost IgM e IgG ELISA (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Marburg, Germania), C6 peptide ELISA (Immunetics Inc., Boston, MA, USA), e Liaison IgM in tutti i sieri, mentre il Liaison IgG è diventato equivoco nei sieri intra e post trattamento. È interessante notare che entrambi i blot IgM e IgG (Mikrogen GmbH, Neuried, Germania) erano negativi, con solo una banda IgG p41 positiva in tutti i campioni di siero testati. Una PCR retrospettiva sulla biopsia della pelle non è riuscito a rilevare Borrelia DNA.