1995-ben Miller Los Angelesbe költözött, hogy színészi karriert folytasson. Azt nyilatkozta, hogy a sztársághoz vezető rögös útja “hosszú ideig tartott, és volt egy csomó felfordulás, egy csomó kudarc és útlezárás, de nem tudtam elmenni mellette. Szükségem volt rá, mint a levegőre, ez volt az, amit meg kellett tennem”. Miller első tévés szereplése a Buffy the Vampire Slayerben a diákból lett tengeri szörnyeteg Gage Petronzi szerepében volt (“Go Fish”, 1998).
Miller első főszerepe 2002-ben volt az érzékeny, introvertált David Scott szerepében az ABC Dinotopia című minisorozatában. Néhány kisebb televíziós szerep után a 2003-as The Human Stain című film társszereplője lett, ahol Anthony Hopkins karakterének fiatalabb változatát, Coleman Silket alakította. Erősen azonosult a film központi dilemmájával, amely egy fekete férfiról szól, aki úgy dönt, hogy fehérnek adja ki magát. Miller sokat dolgozott a szerepen, nemcsak Anthony Hopkins után kutatva, hanem egy négy hónapos kúrába is belevágott, hogy pontosan ábrázolja Silk bokszolót. Szintén 2003-ban kisebb szerepet kapott az Underworld című filmben, ahol egy orvost és Michael Corvin barátját alakította.
2005-ben Miller megkapta Michael Scofield szerepét a Fox csatorna Prison Break című televíziós drámájában. Egy tehetséges építőmérnököt alakított, aki egy bonyolult tervet dolgozott ki, hogy segítsen testvérének, Lincoln Burrowsnak (Dominic Purcell) megszökni a halálsorból, miután bűnösnek találták egy olyan bűncselekményben, amit nem ő követett el. Karaktere teljes felsőtestét (elöl és hátul) tetoválással látta el. Miller felsőtestének elejét és hátát, valamint mindkét karját a vállától a csuklójáig borította, és a tetoválás speciális effektjei több mint négy órát vettek igénybe. A sorozatban nyújtott alakításáért 2005-ben Golden Globe-díjra jelölték a legjobb drámai sorozatszínész kategóriában. A sorozat 2009-ben, négy évad után befejeződött, de 2017. április 4-én megjelent egy új, kilenc epizódos ötödik évad, amelyben Miller újra szerepet kapott.
Miller két Mariah Carey-klipben is szerepelt, az “It’s Like That”-ben egy parti vendégként és a “We Belong Together”-ben a lány szerelmeként. Brett Ratner rendezőt, aki a Prison Break pilot epizódját rendezte, a két Carey-klip rendezésére is szerződtették. Ratner úgy döntött, hogy Millert is felhasználja a videókban.
Ezen kívül Miller vendégszerepelt a Law & Order 11. évadának premierjében: Special Victims Unit című sorozatban, mint Nate Kendall nyomozó, a New York-i rendőrség 24-es körzetének nyomozója. Szerepelt a Resident Evil: Afterlife című filmben is, amely a kereskedelmi szempontból sikeres Resident Evil filmsorozat negyedik filmje, amely az azonos című videojáték-sorozat alapján készült; Miller alakítja Chris Redfieldet, a videojáték-sorozat egyik főszereplőjét.
Miller írta a Stoker című film forgatókönyvét, valamint a Stoker előzményfilmjét, a Charlie bácsit. A Ted Foulke álnevet használta, később így magyarázta: “Csak azt akartam, hogy a forgatókönyvek maguktól süllyedjenek el vagy ússzanak”. Miller forgatókönyve felkerült a 2010-es “Fekete listára”, amely a 10 legjobb, akkor még le nem gyártott forgatókönyvet tartalmazza. A film egy tizenéves lányról szól, akinek apja halála után egy titokzatos nagybácsival kell megküzdenie. Miller a filmet “horrorfilmként, családi drámaként és pszichológiai thrillerként” jellemezte. Bár a filmre hatással volt Bram Stoker Drakula című műve, Miller tisztázta, hogy a Stoker nem egy vámpírtörténet. Hitchcock A kétely árnyéka is hatással volt a filmre, de csak mint ugródeszka, ahonnan a történet más irányt vesz. Park Chan-wook rendezte, a főszereplők Mia Wasikowska a tinédzsert, Nicole Kidman az anyát, Matthew Goode pedig a nagybácsit alakítja. A filmet 2013-ban mutatták be, és általában pozitív kritikákat kapott a kritikusoktól.
2014 júliusában bejelentették, hogy Miller csatlakozott a The CW The Flash című szuperhősös sorozatának szereplőihez, Leonard Snart / Captain Cold visszatérő szerepében. Az első évad negyedik epizódjában tűnt fel először, majd a Legends of Tomorrow című sorozatban újrajátszotta szerepét. Ezek a sorozatok újra összehozták őt Prison Break társával, Dominic Purcell-lel, aki Mick Rory / Heat Wave-t alakította. Miller az első évad végén kilépett a Holnap legendái sorozatból, de szerződést kötött a Warner Bros. TV-vel, hogy továbbra is Snartot alakítsa egyszerre több sorozatban is az Arrowverse-ben.
Miller írta a 2016-os The Disappointments Room című horrorfilm forgatókönyvét, amelyet a Voltage Pictures és a Killer Films készített. A film negatív kritikákat kapott a kritikusoktól. Állítólag tárgyalásokat folytat David Wroblewski The Story of Edgar Sawtelle című regényének forgatókönyv-adaptációjának megírásáról, amelyet többek között Oprah Winfrey és Tom Hanks fog készíteni.
2020-ban Wentworth bejelentette, hogy többé nem érdeklik a hetero szerepek filmes vagy televíziós szerepei, és hogy nem fog részt venni a Prison Break hatodik évadában, ha az elkészülne.