Herpeszvírus és Alzheimer-kór
Itzhaki és munkatársai azonosították először a HSV1 vírussal való agyi fertőzést, mint az Alzheimer-kór kockázati tényezőjét. A kognitívan egészséges idős egyének és az AD-betegek nagy arányban mutattak ki HSV1 DNS-t az agyszövetben a halál után . Az AD-szérumok HSV1-specifikus semlegesítő képessége még nagy mennyiségű immunglobulin G3 (IgG3) jelenlétében is csökken. Mivel az IgG3 kulcsszerepet játszik a HSV1 immunválasz-kikerülési képességének ellensúlyozásában, ezek az adatok megerősítik a HSV1 Alzheimer-kórban betöltött patogenetikai szerepének hipotézisét. A HSV1 agyi fertőzés jelentőségét az Alzheimer-kór kialakulásában alátámasztják az Apolipoprotein E (APOE)-ε4 transzgenikus egereken végzett vizsgálatok, amelyek a HSV1-fertőzött állatokban kifejezett viselkedési és patológiai változásokat mutatnak . Az ismételt vírusreaktiválások az AD molekuláris biomarkereinek progresszív felhalmozódását váltották ki a neokortexben és a hippokampuszban, és növekvő kognitív deficittel korreláltak, ami a reaktiválás hét ciklusa után irreverzibilissé vált . A HSV1 jelentősen felgyorsította az Aβ42 amiloid képződését a nem fertőzött sejtek felülúszójához képest, és katalizálta az Aβ42 aggregációját, amely az AD-ben az amiloid plakkok egyik fő alkotóeleme, in vitro és állatmodellekben . Kimutatták, hogy a HSV1 in vitro fertőzés több mechanizmuson keresztül befolyásolja az APP (amiloid prekurzor fehérje), a neurotoxikus Aβ prekurzorának feldolgozását és eloszlását. Már a HSV1-fertőzés legkorábbi eseménye, a vírus neuronális membránokhoz való kötődése is fokozza az APP foszforilációját és az Aβ felhalmozódását . Míg úgy tűnik, hogy a jellegzetes AD fehérjeaggregáció közvetett módon a vírus bejutását és szállítását elősegítő mechanizmusokból ered, a HSV1 közvetlenül is gátolja az autofágikus feldolgozást az ICP34.5 (fertőzött sejtfehérje 34.5) vírusfehérje hatásán keresztül, a Beclin-1-hez, az autofágia beindításának kritikus fehérjéjéhez való kötődés révén . Nemrégiben egy retrospektív kohorszvizsgálat vizsgálta a HSV-fertőzések és a demencia közötti összefüggést, valamint az antiherpeszes gyógyszerek hatását az érintett kockázatra . A szerzők összesen 33 448 személyt vontak be a vizsgálatba. Ez az elemzés 2,564-es kockázati arányt mutatott ki a demencia kialakulására a HSV-fertőzött kohorszban a nem HSV-fertőzött kohorszhoz képest. A HSV-fertőzésben érintett betegeknél antiherpeszes gyógyszeres kezelés hatására a demencia kialakulásának kockázata csökkent (HR: 0,092). Az elképzelést egy II. fázisú vizsgálatban tesztelik, amely jelenleg azt vizsgálja, hogy a napi valacyclovir lassítja-e a kognitív hanyatlást 130 enyhe Alzheimer-kórban szenvedő, HSV1- vagy HSV2-pozitív személynél (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT03282916).
Az Alzheimer-kutatásban nagy érdeklődést váltott ki egy közelmúltbeli tanulmány, amely a herpeszvírust a késői demencia patogenezisébe vonja be. Readhead és munkatársai tanulmánya számítási stratégiát használt, amely meghatározta, hogy a HHV6A és a humán herpeszvírus 7 (HHV7) RNS-szintje és a HHV6A DNS-mennyisége megnövekedett az AD-betegekből származó postmortem szövetminták több agyi régióban a kontrollokhoz képest, és hogy a növekedés korrelált az amiloid plakkokkal, a neurofibrilláris csomók sűrűségével és a klinikai demencia minősítésekkel . Az Aβ prekurzorfehérje-feldolgozás szabályozóinak expresszióját moduláló gének relatív kockázata korrelált a vírusmennyiséggel. Megjegyzendő, hogy ezek a megfigyelések nem mutatták ki a HSV1-fertőzéssel való összefüggést, amely az AD kockázati tényezője, amint azt Itzhaki és munkatársai korai munkája mutatta . Hasonlóképpen, az Epstein-Barr-vírus (EBV) jelenlétét nem mutatták ki, ellentétben Lin és munkatársai eredményeivel, akik a perifériás vér leukocitáiból és AD-betegek agymintáiból izolált DNS-t elemezték . A HSV1, az EBV és a HHV6 DNS-ét találták, de a citomegalovírusét (CMV) nem. Érdekes módon a HHV6-ot az Alzheimer-kórosok agyának 70%-ában találták meg, szemben a kontrollok 40%-ával, míg a HSV1-et mindkettőben magas szinten találták meg. Carbone és munkatársai a HHV6-ot a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek 23%-ában találták, szemben a kontrollok 4%-ával . Érdemes megjegyezni, hogy ezek a dolgozatok csak nested PCR-t alkalmaztak a minták elemzésére, anélkül, hogy megerősítették volna a reprodukálhatóbb módszerekkel, amelyeknél kisebb az átviteles szennyeződés kockázata.
Jeong és Liu ellentmondásokat találtak a Readhead és munkatársai által kapott eredményekben . Különösen fenntartották, hogy a Readhead és munkatársai által alkalmazott kvantitatív módszerek nem voltak megfelelőek az elemzett fajta ritka adathalmazok esetében. Megfigyelték, hogy a vírus RNS és DNS rendkívül alacsony expressziós szintje az agymintákban problémát jelent a kimutatási határértékek tekintetében, ami arra utal, hogy a közzétett tanulmány nem bizonyítja az AD és a vírusterhelés közötti kapcsolatot. Hasonlóképpen, Agostini és munkatársai nem figyeltek meg semmilyen kapcsolatot a HHV6 elleni humorális immunválasz és az AD, valamint az amnesztikus enyhe kognitív károsodás (aMCI) között . Westman és munkatársai szignifikánsan alacsonyabb HHV6 IgG-reaktivitást találtak az AD-betegeknél a nem demens kontrollokhoz képest, míg a HSV, a Varicella zoster vírus (VZV) vagy a CMV antitestek szintjében nem volt különbség a csoportok között . A perifériás vér mononukleáris sejtjeinek elemzése hasonló HHV-6 DNS-szintet mutatott ki az Alzheimer-kóros és a nem demens személyek PBMC-jeiben. A közelmúltban Chorlton beszámolt a Readhead és munkatársai eredményeinek alternatív in silico elemzéséről . A szerző kimutatta, hogy a Readhead és munkatársai által használt módosított ViromeScan valószínűleg jelentősen túlbecsüli a vírusos olvasatszámot, és a legtöbb esetben (a 30 legmagasabb vírusos olvasatszámú minta közül 28-ban) olyan vírusos olvasatokat azonosít, amelyek valószínűleg nincsenek jelen. A szimuláció azt mutatta, hogy ez az alternatív módszer érzékeny, a Readhead és munkatársai módszere pedig rendkívül nem specifikus.
A közelmúltban Allnutt és munkatársai RNS-szekvenálási adatokat használtak vírusos transzkriptek keresésére . Ehhez két különböző adattárból származó adatokat használtak fel: az egyik a Mount Sinai Brain Bank 301 postmortem agymintájából, a másik pedig a Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project 600 agymintájából állt. Mindkét gyűjtemény tartalmazott mind Alzheimer-kórban szenvedő betegek, mind egészséges kontrollok agyát. A PathSeq algoritmus segítségével, amelyet arra terveztek, hogy nagy mennyiségű emberi szekvenálási adatot átfésüljön, és mikrobiális szekvenciákat, köztük 118 vírust szedjen ki, nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns különbséget a HHV6A vagy HHV6B RNS mennyiségében a beteg és az egészséges agyak között a két kohorsz egyikében sem. A Vallási Rendek csoportjában például a HHV6A-t a 173 igazoltan Alzheimer-kóros agyból csak egy esetben mutatták ki, míg a 158 életkorral megegyező kontrollból csak egy esetben. Más vírusok, köztük az EBV és számos további herpeszvírus szűrése szintén nem mutatott szignifikáns különbséget a beteg agyak és a kontrollok között. Az eredményeket megerősítették, amikor 708 egészséges vagy beteg agymintából kivont HHV6A vagy HHV6B vírus-DNS-t is vizsgáltak. Nem találtak szignifikáns különbséget az AD-minták és a kontrollok között.