A stimuláció által kiváltott plaszticitás modulációja kísérleti fiziológiai manipulációval
A plaszticitást kiváltó TMS protokollok hatása modulálható a kísérő stimulációval. Nitsche és munkatársai (2007) tDCS-t alkalmaztak PAS alatt. A tDCS paraméterei elegendőek voltak akár a motoros kéreg neuronális aktivitásának fokozásához, akár a depresszióhoz, amint azt a kontrollkísérletekben megállapították, de önmagukban nem voltak elegendőek tartós facilitáló vagy depresszív hatások kiváltásához. Ezek a szerzők olyan PAS-változatot használtak, amely a naiv motorkéregben alkalmazva gyenge facilitáló hatást váltott ki a kortikospinális ingerlékenységre. Amikor a tDCS-t és a PAS-t egyidejűleg alkalmazták, a neuronális háttéraktivitás katódos ingerléssel történő csökkentése a PAS által okozott hosszan tartó gerjeszthetőség-növelést eredményezett, míg a neuronális háttéraktivitás fokozása a PAS facilitáló hatását depresszív hatássá változtatta. Bár ez a kísérlet nem teszteli közvetlenül a homeosztatikus plaszticitást, az eredmény összhangban van a PAS által indukált plaszticitást szabályozó homeosztatikus szabályok előrejelzéseivel. A neuronális globális hálózati aktivitás nyilvánvalóan homeosztatikusan befolyásolta az asszociatív plaszticitást, és ez felveti annak lehetőségét, hogy hasonló hatások léphetnek fel, ha a globális hálózati aktivitást korábbi tapasztalatok változtatják meg.
A szinaptikus plaszticitás modelljeiben a plaszticitás a CNS-aktív gyógyszerek vagy hormonok alkalmazásával is módosítható. Ezekben az esetekben általában feltételezik, hogy nincsenek a gyógyszerek által kiváltott priming hatások, ez a feltétel szigorúan csak az inhalatív vagy intravénásan alkalmazott gyógyszerek esetében teljesül, amelyek azonnal hathatnak. A szájon át bevitt gyógyszerek esetében a globális neuronhálózatokban bekövetkező változások már az indukciós protokoll alkalmazása előtt is jelen lehettek egy ideig. A gyógyszereket alkalmazó kísérleteket úgy tervezték, hogy a stimuláció által kiváltott plaszticitás fiziológiai mechanizmusait vizsgálják, mivel a gyógyszerek farmakológiai tulajdonságai ismertek. A szinaptikus hatékonyság modulálására vonatkozó számos állítás ilyen kísérletekből származik. E kísérletek további célja, hogy módot találjanak az ingerlés-indukált plaszticitás terápiás elősegítésére, hogy az ingerlés-indukált plaszticitás modulációját modellrendszerként használják a viselkedési beavatkozások terápiás manipulációjára vonatkozó előrejelzésekhez, és végül, hogy az ingerlés-indukált plaszticitást terápiás eszközként előnyösen modulálják. A rövid változatú cTBS (Gentner és mtsai., 2008) fokozhatja a kortikospinális gerjeszthetőséget (a hosszabb cTBS alkalmazásakor fellépő szokásos depresszió helyett). Ennek a protokollnak az ingerlékenységet fokozó hatása ingerlékenység-depresszív hatásra fordult, amikor az alanyokat elegendő adag nimodipinnel, egy l-típusú feszültségkapcsolt Ca2 + csatorna (l-VGCC) antagonistával kezelték. Az NMDA-receptor dextrometorfánnal történő farmakológiai blokkolásának hozzáadása a nimodipin kezeléshez szintén megszüntette a nimodipin által okozott cTBS depressziót (Wankerl és mtsai., 2010). Ez a kísérlet mechanisztikailag alátámasztotta a kalcium jelátvitel nagyságának jelentőségét az LTP- és LTD-szerű jelenségek indukciójában emberben. Az egyik befolyásos elmélet szerint (Lisman, 1989; Artola és Singer, 1993) az, hogy aktivitásfüggő LTP vagy LTD indukálódik-e, az ingerlés által kiváltott különböző posztszinaptikus Ca2 + szintek nagyságától és dinamikájától függ. Hogy ugyanez az elv a TBS-től eltérő protokollokra is érvényes-e, még nem teljesen tisztázott.
Az NMDA-receptorok aktivációjának szondázására olyan gyógyszereket használtak, mint a dextrometorfán vagy a memantin, mint az ingerlés indukálta plaszticitásban kiváltott fiziológiai mechanizmusok szükséges elemét. Kimutatták, hogy a dopaminerg moduláció differenciáltan befolyásolja a különböző plaszticitás-indukáló protokollok eredményét. A dopaminhatásokat valószínűleg a dopaminreceptorok különböző fajai közvetítik (Nitsche és mtsai., 2009; Thirugnanasambandam és mtsai., 2011a), és nemlineáris, fordított U alakú, dózis-válasz összefüggést mutathatnak (Monte-Silva és mtsai., 2009). A kolinerg receptorok stimulációját a cigarettázó dohányosoknál az inhalált nikotin hatásai és a kolinészteráz-gátlók alkalmazása (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
A stimuláció által kiváltott plaszticitás egyidejű viselkedéssel történő modulációja fontos betekintést nyújthat a mögöttes mechanizmusokba, bár az, hogy a viselkedés milyen fiziológiai mechanizmusokat toboroz, gyakran továbbra sem ismert. A kísérő motoros aktivitás legelemibb formája az izometrikus összehúzódás, és ez bizonyítottan fokozza a segítő beavatkozás hatékonyságát. Amikor 50 ingerpárt alkalmaztunk hagyományos, küszöbérték feletti PAS alkalmazásával nyugalmi állapotban lévő alanyoknál, nem volt hatás az első háti interossealis izom MEP-jeire. Ezzel szemben, amikor ugyanennyi impulzust adtak, miközben az alanyok kis tónusos összehúzódást végeztek, a kortikospinális ingerlékenység fokozódott (Kujirai és mtsai., 2006). Az izometrikus kontrakció blokkolta vagy visszafordította a tDCS hatását (Thirugnanasambandam et al., 2011b). A figyelemmoduláció egy érdekes kognitív / viselkedési tényező, amelyről ismert, hogy modulálja a stimuláció által kiváltott plaszticitást. Az alany figyelmének irányítása az agyi stimuláció ipsilaterális kezére, távol az ingerelt központi motoros reprezentációtól, megszünteti a PAS azon képességét, hogy fokozza az agykérgi ingerlékenységet (Stefan et al., 2004). Néhány perceptuális készség esetében határozott érvek szóltak a figyelem-független stimuláció mellett (Watanabe et al., 2001). Legalábbis a motoros kéreg asszociatív plaszticitásához szükségesnek tűnik a figyelem arra a testrégióra, amelynek bemenete kritikus a plaszticitás indukciójához. Nemrégiben összehasonlították a figyelem hatását a PAS által kiváltott plaszticitásra az iTBS által kiváltott plaszticitással (Kamke és mtsai., 2012). A plaszticitás indukciója során a résztvevők vizuális észlelési feladatot végeztek két különböző figyelemterheléssel. A magas figyelmi terhelés mindkét protokoll hatását megszüntette. Mivel a TBS nem függ a szomatoszenzoros bemenettől, a figyelem fontos tényezőként jelenik meg, amely modulálja a szinaptikus hatékonyságot a stimulált mikroáramkörökben. Az érzelmi moduláció további érdekes jelöltnek tűnik az indukciós hatások modulálására, de nincs tudomásunk publikált tanulmányokról.
Klinikai szempontból nyilvánvalóan érdekesek azok a tanulmányok, amelyek azt vizsgálják, hogy egy edzési beavatkozás eredménye modulálható-e egyidejű stimulációval is. A transzkraniális agyi stimulációt sikeresen alkalmazták a specifikus kinematikai plaszticitás és a tanulás fokozására, ha azt egyidejűleg adták egy motoros gyakorlatra (Butefisch és mtsai., 2004) vagy egy motoros vagy kognitív tanulási feladatra irányuló edzéssel (Nitsche és mtsai., 2003; Reis és Fritsch, 2011). Ismét biztos, hogy nem csak egy mechanizmus van, amely elősegíti az ingerlési protokollok hatékonyságának fokozását a kísérő viselkedéssel, és fordítva, bár az LTP kialakulásának elősegítése a posztszinaptikus neuronba történő nettó kalciumbeáramlás fokozásával bizonyos körülmények között szerepet játszhat. Mivel azonban a tréningfüggő viselkedési nyereség valószínűleg nem mindig a több neuron toborzásán alapul, a szinaptikus LTP elősegítése nem magyarázná meg azt a tényt, hogy a tanulás más körülmények között az LTD-t is magában foglalhatja. A (motoros) tréning végrehajtása során alkalmazott egyidejű ingerlés kombinációja ígéretes megközelítésnek tűnik a plaszticitás mint a neurorehabilitáció eszközének megtervezésére, bár sok nyitott kérdés továbbra is fennáll.