Mi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer?

By Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS), vagy renin-angiotenzin-rendszer (RAS) a vérnyomás és a szív- és érrendszeri funkciók szabályozója. A diszregulált RAAS szerepet játszik a magas vérnyomás, a szív- és érrendszeri és vesebetegségek kialakulásában, és a RAAS-t célzó gyógyszerek javíthatják ezeket az állapotokat.

A RAAS diszfunkciója feltehetően a COVID-19 súlyosságában is szerepet játszik, és a RAAS célzott kezelése a COVID-19 szövődményeinek lehetséges terápiás stratégiája lehet.

Image Credit: kurhan/.com

Mi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS)?

A RAAS egy komplex, több szervet érintő endokrin (hormon) rendszer, amely a folyadék- és elektrolitszintek kiegyensúlyozásával, valamint az érrendszeri ellenállás & tónusának szabályozásával részt vesz a vérnyomás szabályozásában. A RAAS szabályozza a nátrium- és vízfelvételt a vesében, így közvetlenül befolyásolja a szisztémás vérnyomást.

Tipikusan a RAAS aktiválódik, amikor a vérnyomás csökken (csökkent vérmennyiség), hogy növelje a víz- és elektrolit-visszaszívást a vesében; ami kompenzálja a vérmennyiség csökkenését, így növeli a vérnyomást.

Renin

A vese juxtaglomeruláris sejtjei bőségesen tartalmaznak egy inaktív prekurzor fehérjét, a prorenint, amely folyamatosan szekretálódik. A csökkent vérnyomás aktiválja a juxtaglomeruláris sejteket, aminek hatására a prorenin aktív formájává – reninné – hasad, amely ezután a véráramba szekretálódik.

Angiotenzin

A renin úgy hat az angiotenzinre (amelyet a máj folyamatosan termel), hogy egy 10 aminosavból álló peptidet hasít le az N-terminusról, és így angiotenzin I (inaktív) keletkezik. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) tovább hasítja az angiotenzin I-et, hogy angiotenzin II-t képezzen – amely a RAAS elsődleges aktív peptidje. Az ACE elsősorban a tüdő és a vese érrendszeri endotéliumaiban található.

Az angiotenzin II kötődik az I-es típusú A (AT1AR) vagy B (AT1BR), valamint a II-es típusú (AT2R) angiotenzin receptorokhoz. Az angiotenzin II erős vazokonstriktor, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet. Normális esetben, ha a vérnyomás túl magas, a pitvari natriuretikus peptid (ANP) – amelyet a szívizomsejtek választanak ki – a vér térfogatának csökkenéséhez vezet, ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet.

Az AT1R-hez kötődő angiotenzin II a gyulladás, a szűkület és az érelmeszesedés elősegítésének kaszkádját eredményezheti. Továbbá ezek az események inzulinrezisztenciához és trombózishoz is vezethetnek, míg az AT2R-hez kötődés ellentétes hatást fejt ki: vazodilatáció csökkent trombocita-aggregációt és fokozott inzulinaktivitást.

Az angiotenzin II az agyra is hat, ahol a hipotalamuszhoz kötődve a szomjúságot serkentve növelheti a vízfelvételt. Az agyalapi mirigyre hatva az angiotenzin II serkenti a vazopresszin kiválasztását is; más néven antidiuretikus hormon, amely a gyűjtőcsatorna vízcsatornáinak (aquaporin) hozzáadásával növeli a vesék vízvisszatartását.

Az angiotenzin II szerkezete. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldoszteron

Az angiotenzin II serkenti az aldoszteron kiválasztását a mellékvesekéreg (mellékvese) zona glomerulosa termeli, és részt vesz a nátrium visszatartásában a vesében és más mirigyekben. A víz és a nátrium visszatartása a vér térfogatának és ezáltal a vérnyomásnak a növekedéséhez vezet.

Diszfunkcionális RAAS

A károsodott RAAS elsődleges patológiái közé tartozik a krónikus magas vérnyomás, a vese- és szívelégtelenség. A kórosan aktív RAAS krónikus magas vérnyomáshoz vezet, ezért a magas vérnyomást ellensúlyozni kell.

AzACE-gátlók általánosan használt gyógyszerek a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésében és kezelésében. Az ACE-gátlás megakadályozza az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé, így az angiotenzin inaktív marad.

Az AT1R-hez kötődő angiotenzin II szívműködési zavarokat is előidézhet, beleértve a hipertrófiát, aritmiát és kamrafunkciós elégtelenséget. A túlzott angiotenzin II a megnövekedett membránpermeabilitás és a hámsejtek apoptózisa mellett nagy gyulladásos elváltozásokhoz, például citokin által kiváltott szervi károsodáshoz is vezethet.

Mivel az angiotenzin II egy vazokonstriktor, enyhítése vazodilatációt okoz, így csökkenti a szisztémás vérnyomás szintjét. Az ACE-gátlók a bradikinin – amely értágító hatású – fokozott termeléséhez is vezetnek. Más gyógyszerek közé tartoznak az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k) – amelyek blokkolják az angiotenzin II ATR-hez való kötődését. Az ACE-gátlók és az ARB-k szintén hatékony gyógyszerek a szívelégtelenség és a cukorbetegség szövődményeinek kezelésében.

A vesében a vese artériaszűkület a vesébe jutó vérmennyiség csökkenéséhez vezet; ennek következtében a juxtaglomeruláris sejtek érzékelik a csökkent vérmennyiséget, és a RAAS aktiválódik. Ez, negatívan, tovább fokozza a vérnyomást, ami nem megfelelő a szisztémás keringés számára, valamint növeli az artériás tónust. Így az ACE-gátlók és ARB-k veseartériaszűkületben szenvedő betegeknél is alkalmazhatók a RAAS nem megfelelő aktiválódásának korlátozására.

RAAS és COVID-19

A COVID-19-et okozó vírus, a súlyos akut légúti szindrómás koronavírus 2 (SARS-CoV-2) az ACE2-t használja a légúti epitélsejtekbe való bejutáshoz (a TMPRSS2-vel együtt). Amikor a SARS-CoV-2 az ACE2-hez kötődik, az ACE2 aktivitása szabályozódik, megakadályozva annak normális működését, és légúti tünetekhez, köhögéshez és ödémához, valamint az angiotenzin II felszabályozásához vezet.

A SARS-CoV-2 az emberi sejtek ACE2-receptorához kötődik. Image Credit: Kateryna Kon/.com

Megállapították továbbá, hogy kapcsolat van a RAAS diszfunkciója között a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek, valamint a fokozott COVID-19 szövődmények és a halálozás között (RAAS-SCoV-tengely).

A COVID-19 szövődményei és halálozási aránya magasabb a magas vérnyomásban és szív-/kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegeknél, ami aberráns RAAS-t (fokozott angiotenzin II és csökkent ACE2) tükrözhet.

Mint korábban említettük, az AT1R-hez kötődő angiotenzin II gyulladáshoz vezethet, ami a tüdőhámsejtekből kiinduló szöveti károsodáshoz vezet. Ez akut légzési distressz szindrómához (ARDS) vezethet. Az AT2R-hez kötődő angiotenzin II megfordíthatja az AT1R-hez kötődés negatív hatásait (fentebb tárgyaltuk).

Mindamellett fontos megjegyezni, hogy az AT2R expressziója viszonylag alacsony a normális egészséges felnőttekben, így az angiotenzin II-re gyakorolt elsődleges moduláló hatásokat az ACE2 közvetíti, az angiotenzin II-t tüdővédő angiotenzin-(1-7/1-9)-re alakítva (az ACE-vel szemben).

Az ACE2 emelkedett expressziója kompenzáló hatású lehet szív- és érrendszeri betegségben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Valóban, az influenza és a koronavírusok (a tüdőgyulladás vírusos formáival együtt) általában csökkent ACE2-expresszióval és az angiotenzin II felszabályozásával járnak.

Egy elmélet szerint tehát a túlműködő RAAS-szal (fokozott angiotenzin II és ACE2-expresszióval) rendelkezőknél nagyobb lehet a kockázata annak, hogy a SARS-CoV-2 fertőzés következtében súlyos kórkép alakul ki.

Az egészséges felnőtteknél az ACE2 expressziója alacsony, és az ACE2 expressziója független előrejelzője lehet a COVID-19 kockázatának és súlyosságának, mivel a SARS-CoV-2 vírus az ACE2-t használja.

A nőknél továbbá a férfiakhoz képest magasabb az AT2R expressziója (mivel az ACE2 az X-kromoszómán található), és ez tükrözheti, hogy a COVID-19 fertőzések és szövődmények általában nagyobb arányban fordulnak elő férfiaknál.

Az ACE-gátlók és az ARB-k megnövekedett renin- és angiotenzin I-szintet eredményeznek (inaktív), és gátolják az angiotenzin I-II átalakulását, így védik a szervezetet az angiotenzin II AT1R-hez való kötődésének negatív hatásaitól (amint azt tárgyaltuk).

Az ARB-k viszont megnövekedett angiotenzin II-szintet eredményeznek. Ez azután az ACE2 moduláció és az AT2R kötődés felé irányul, hogy védőhatást fejtsen ki. Így az ARB-k jobbak lehetnek az ACE-gátlóknál a RAAS-útvonal egyensúlyának helyreállításában. Az ARB-ket a COVID-19 terápiás útjaként vetették fel.

A COPD-s betegek ARB-kkel történő kezelése alacsonyabb mortalitást és kevesebb mechanikus lélegeztetés szükségességét eredményezheti. Továbbá azoknál, akik ARB-t kapnak a tüdőgyulladás miatt történő kórházi felvétel előtt, csökkent a halálozási arány az ARB-t nem használókhoz képest.

Az angiotenzin II szint és az influenza miatti halálozás előrejelzése között számos összefüggés van, és a RAAS-gátlókat (ARB-ket) használóknál gyakran nincs szükség intubálásra a vírusos tüdőgyulladásban szenvedőknél. Úgy tűnik, ez a COVID-19 esetében is így van, és a RAAS-gyógyszerek protektív hatásúak lehetnek a szövődmények és a kórházi kezelés szükségességének csökkentésében.

Míg az ARB-k vagy ACEI-k COIVD-19 terápiaként való alkalmazásának lehetőségét még vizsgálni és tovább kutatni kell, az olyan tanulmányok, mint például Wang és munkatársai (2021) tanulmánya, arra utalnak, hogy az ACEI-k és ARB-k használata biztonságos a COVID-19 által kiváltott tüdőgyulladás kezelésében.

A legújabb tanulmányok, például a Lopes és munkatársai (2021) által végzett randomizált klinikai vizsgálat arra a következtetésre jutottak, hogy azoknak, akik már a kórházi felvétel előtt ACEI-t vagy ARB-t szedtek, nem kell abbahagyniuk, ha enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19-vel kerülnek kórházba.

Összefoglalva a COVID-19 és a RAAS közötti kapcsolatot, a SARS-CoV-2 az ACE2-hez kötődik, hogy bejusson a légúti epithelsejtekbe. Normális esetben az AT1R-hez kötődő angiotenzin II negatív hatásokat okoz, és ezek a hatások az ACE2 és az AT2R kötődésével modulálhatók.

A SARS-CoV-2 azonban csökkenti az ACE2 expresszióját, így egy gyulladásos kaszkád révén tüdőkárosodáshoz vezet. Az ACE-gátlók és az ARB-k újra egyensúlyba hozhatják a RAAS-útvonalat az ACE2 működésének javára, hogy szembeszálljanak az angiotenzin II negatív hatásaival, és átalakítsák azt tüdővédő angiotenzin-(1-7)-vé.

Az ARB-t szedő sok vírusos tüdőgyulladásban és COPD-ben szenvedő beteg prognózisa általában jobb, mint azoké, akik nem szednek – különösen a hospitalizáció és a mortalitás tekintetében. Mondanom sem kell, hogy a SARS-CoV-2 és az ACE2 kölcsönhatása mint a RAAS (RAAS-SCoV-tengely) része közötti összefüggés még kevéssé ismert, és ebben a szakaszban még sok további vizsgálatot igényel.

Összefoglalás

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) a vérnyomás (vérmennyiség & elektrolitegyensúly), valamint az érrendszeri tónus & rezisztencia kritikus szabályozója. Normális esetben a renin szekretálódik, ha a vérnyomás túl alacsony, így aktiválva az angiotenzin II-t, hogy növelje a vérnyomást és az érrendszeri ellenállást.

A RAAS kóros aktivációja krónikus magas vérnyomáshoz, szívelégtelenséghez és vesebetegségekhez vezet, és a COVID-19-ben a szövődmények kockázatának előrejelzője lehet. A RAAS-útvonalat gátló gyógyszerek, mint például az ACE-gátlók és az ARB-k hatékony kezelések a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére, és talán fontos lehetőség a COVID-19 szövődményeinek minimalizálására.

• Crowley & Coffman, 2012. A renin-angiotenzin rendszerrel kapcsolatos legújabb eredmények. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fiziológia, Renin-angiotenzin rendszer. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. A Renin-Angiotenzin-Aldoszteron-SARS-CoV-tengely megértése: Átfogó áttekintés. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al., 2021. Az angiotenzinkonvertáló enzimgátlók és az angiotenzin ii receptor blokkolók abbahagyásának vs. folytatásának hatása az életben töltött és a kórházból kikerült napokra a covid-19-vel felvett betegeknél: S randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks et al, 2015. Klasszikus renin-angiotenzin rendszer a vese élettanában. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al., 2021. Az angiotenzin konvertáló enzim gátlók (ACEI) vagy az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) biztonságosak lehetnek a COVID-19 betegek számára. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu és munkatársai, 2018. Renin-angiotenzin rendszer és kardiovaszkuláris funkciók. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Az

Dr. Osman Shabir

Osman a Sheffieldi Egyetem posztdoktori munkatársa, aki a szív- és érrendszeri betegségek (ateroszklerózis) neurovaszkuláris funkciókra gyakorolt hatását vizsgálja vaszkuláris demenciában és Alzheimer-kórban pre-klinikai modellek és neuroimaging technikák segítségével. A Sheffieldi Orvostudományi Kar Infekció, Immunitás & Szív- és érrendszeri betegségek tanszékén dolgozik.

Hivatkozások