Biomarker tisztázhatja, hogy a depresszió hogyan szippantja el a motivációt

Kutatók egerekben biomarkereket – géneket és specifikus agyi áramköröket – azonosítottak, amelyek a depresszió egyik gyakori tünetével, a motiválatlansággal hozhatók kapcsolatba.

A felfedezés irányt mutathat a kutatásoknak, hogy új módszereket találjanak a motivációhiányban szenvedő egyének diagnosztizálására és potenciális kezelésére, és közelebb hozza a precíziós orvoslás napját az olyan pszichiátriai rendellenességek esetében, mint a depresszió.

A depresszió a világ legelterjedtebb mentális egészségügyi rendellenessége, évente az amerikai lakosság mintegy 9%-át érinti, és a munkahelyi rokkantság legfőbb okai között szerepel.

A depresszió tünetei jelentősen eltérhetnek az azonos depressziós diagnózissal rendelkező betegek között, és a tünetek és a kezelések közötti kapcsolat hiánya az egyik fő oka annak, hogy a depresszióban szenvedők mintegy fele nem reagál a gyógyszeres vagy egyéb terápiákra, és hogy a gyógyszerek mellékhatásai gyakoriak.

“Ha lenne egy biomarkerünk a depresszió specifikus tüneteire, egyszerűen elvégezhetnénk egy vérvizsgálatot vagy képet készíthetnénk az agyról, és ezután azonosíthatnánk a megfelelő gyógyszert az adott beteg számára” – mondja Stephan Lammel, a Berkeley-i Kaliforniai Egyetem molekuláris és sejtbiológia adjunktusa, a felfedezésről szóló, a Neuron című folyóiratban megjelent tanulmány vezető szerzője. “Ez lenne az ideális eset, de jelenleg messze vagyunk ettől a helyzettől.”

Motivációhiány és krónikus stressz

Lammel és csapata most először azonosított olyan géneket egy agyi régióban – a laterális habenulában -, amelyek erősen be vannak kapcsolva, vagy fel vannak szabályozva olyan egerekben, amelyek krónikus stressz hatására csökkent motivációt mutatnak. Ez az agyi régió az egereknél nem társul más depressziós tünetekkel, beleértve a szorongást és az anhedóniát, az örömérzésre való képtelenséget.

“Úgy gondoljuk, hogy tanulmányunk nem csak azt képes átalakítani, ahogyan az alapkutatók a depressziót állatokon tanulmányozzák, de a leírt anatómiai, fiziológiai és molekuláris biomarkerek kombinációja megalapozhatja a depresszió specifikus tüneteire szabott antidepresszánsok következő generációjának kifejlesztését” – mondja Lammel, aki az első szerzővel, Ignas Cerniauskas doktorandusszal dolgozott együtt.

A kutatók a depresszió egérmodelljein dolgoznak, amelyek az elmúlt 60 évben a betegséggel kapcsolatos alapkutatás egyik fő támaszát képezték. Az egerek állandó stressz alá helyezése az emberi depresszió legalább három gyakori tünetét – szorongás, motivációhiány és örömvesztés – hozza létre, amelyeket a tudósok tanulmányozva próbálják megérteni az embereknél.

Eleddig azonban a kutatók úgy keresték a választ, hogy figyelmen kívül hagyták a tünetek változatosságát, és ehelyett minden egeret vagy stresszes (“depressziós”), vagy nem stresszes (“nem depressziós”) kategóriába soroltak. Cerniauskas és Lammel meg akarták próbálni megtalálni azokat az agyi változásokat, amelyek az egyes specifikus tünetekhez kapcsolódnak.

“Sajnos a depresszió kezelése jelenleg gyakran találgatásokon alapul. Egyetlen kezelés sem működik mindenkinél, és senkinek sincsenek objektív adatai arról, hogyan lehetne megkülönböztetni a depressziós tünetek és altípusok óriási változatosságát” – mondja Lammel. “Ha pontosan megértjük, hogyan változik az agy azokban az állatokban, amelyeknél egy bizonyos típusú tünet jelentkezik, akkor talán lesz mód arra, hogy ezeket a tüneteket célzottan visszafordítsuk.”

Nullázás

A közelmúltban végzett kis klinikai vizsgálatra reagálva, amelyben az orvosok elektromosan stimulálták az oldalsó habenulát, és tünetjavulást tapasztaltak olyan depressziós betegeknél, akik más terápiákra ellenálltak, Lammel és Cerniauskas úgy döntött, hogy megvizsgálják az agynak ezt a területét. A laterális habenula az utóbbi években egyre nagyobb figyelmet kapott, részben azért, mert kapcsolatban áll az agy dopamin- és szerotoninrendszerével, amelyekről köztudott, hogy mindkettő szerepet játszik a depresszióban. A leggyakoribb gyógyszerek, amelyeket az orvosok jelenleg a depresszió kezelésére használnak, a szerotonin visszavétel gátlók (SRI), mint például a Zoloft és a Prozac.

“Krónikus stressz után megnő a laterális habenula sejtjeinek idegi aktivitása – többet tüzelnek, túlműködnek -, és azt találtuk, hogy ez a túlműködés csak azoknál az egereknél volt jelen, amelyek nagyon erős hiányosságokat mutattak a motivált viselkedésben, de nem azoknál az állatoknál, amelyek szorongást vagy anhedóniát mutattak” – mondja Lammel.

A csoportja ezt követően azonosította azokat a specifikus szinapszisokat, sejteket és áramköröket az oldalsó habenulában, amelyeket a krónikus stressz megváltoztat ezekben a bizonyos egerekben, és Földy Csabával és a Zürichi Egyetem munkatársaival együttműködve megtalálták azokat a géneket, amelyek szintén túlreagálódnak.

Lammel és Cerniauskas jelenleg a Földy-laboratóriummal együttműködve CRISPR-Cas9 segítségével beavatkozik vagy teljesen kiüti ezeket a géneket, hogy meghatározzák, melyek azok, amelyek kritikusak a laterális habenula sejtjeinek motiválatlanságot okozó túlműködése szempontjából. Ez potenciálisan olyan gyógyszerek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek beavatkoznak ezekbe az útvonalakba, csökkentik az oldalsó habenula sejtjeinek aktivitását, és növelik a motivációt.

A depresszió egyéb tüneteinek biomarkereit is tervezik keresni, beleértve a szorongást és az anhedóniát.

“A mi stratégiánk, amelyet szerintünk minden alapkutatónak el kellene fogadnia, az, hogy eltávolodjunk attól, hogy a depressziót egyetlen vagy homogén betegségnek tekintsük. Sok orvos már most is így tekint a depresszióra, ami azt mutatja, hogy az alapkutatók és a klinikai kutatók közötti együttműködés elengedhetetlen” – mondja Lammel.

A további társszerzők a Berkeley Egyetemről, a Zürichi Egyetemről és a San Diegó-i Egyetemről származnak. A munka finanszírozását a National Institute on Mental Health, a Hellman Foundation, a Whitehall Foundation, a Shurl and Kay Curci Foundation, a Rita Allen Foundation, a Wayne and Gladys Valley Foundation, valamint a UC Regents’ Junior Faculty Fellowship ösztöndíja biztosította.