A neurodegeneratív betegségeket övező számos rejtély egyike, hogy miként tudnak ilyen sokféleképpen megnyilvánulni. Az olyan betegségeket, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és az amyotrófiás laterálszklerózis (más néven motoros neuronbetegség), mindegyiket az idegrendszeri rendellenességek alapvető csoportja határozza meg, de minden érintett személy agya kissé eltérően reagál. Ráadásul, bár e rendellenességek mindegyike más-más fehérje rendellenes felhalmozódásával jár a sejtekben vagy azok körül, egyes fehérjeaggregátumok egynél több neurodegeneratív betegséget is kiválthatnak. Hogyan történhet ez meg? A Nature online folyóiratban megjelent tanulmányukban Peng és munkatársai1 meggyőző bizonyítékot mutatnak be arra, hogy a különböző sejttípusok egy fehérje, az α-szinuklein különböző szerkezetű formáit halmozzák fel. A sérült fehérje 3D-architektúrájának alakításával a sejttípus segít meghatározni a kialakuló betegség jellegét.
A legtöbb normális fehérje jellegzetes konformációba hajtódik, amelyet erősen szabályoz a fehérje aminosav-szekvenciája. Az életkorral összefüggő neurodegeneratív állapotokban azonban bizonyos fehérjék félregördülnek, és más, azonos típusú fehérjéket is félregördülésre és egymáshoz tapadásra késztetnek. Ily módon a rendellenes molekulaszerkezet egy kristályosodáshoz hasonló folyamat, az úgynevezett magvas fehérjeaggregáció révén terjed tovább2.
Az egyik ilyen fehérje az α-szinuklein. Normális körülmények között az α-szinuklein elsősorban az idegvégződésekben található. Bizonyos esetekben azonban a fehérje intraneuronális aggregátumokat, úgynevezett Lewy-testeket és Lewy-neuritokat képez – például a Parkinson-kórban és a Lewy-testes demencia néven ismert állapotban, amelyeket együttesen Lewy-testes betegségeknek (LBD) neveznek. Egy agresszívabb agyi rendellenesség, a multiplex rendszer atrófia (MSA) esetében a félrecsúszott α-szinuklein főként az idegsejteket támogató sejtekben, az oligodendrocitákban3 halmozódik fel, gliális citoplazmatikus zárványokként ismert csomókban.
Miért találhatók α-szinuklein aggregátumok főként különböző sejttípusokban MSA és LBD esetén, eddig bizonytalan volt. Nem lehet az aminosav-szekvencia különbségekre visszavezetni, mivel az α-szinuklein egyik állapot gyakori formájában sem mutálódik jellemzően4,5. Korábbi munkák6 azonban kimutatták, hogy az LBD-ben előforduló aberráns α-szinuklein szerkezetileg és funkcionálisan is különbözik az MSA-ban előfordulótól. Ezeket a változatos molekuláris állapotokat fehérjetörzseknek7 nevezik. Ha az MSA-törzset fogékony egerek agyába injektálják, az emberi MSA-hoz hasonló, halálos kimenetelű betegséget okoz. Ezzel szemben az LBD-törzs befecskendezése ebben a modellben nem váltja ki a betegség főbb tüneteit8.
Peng és munkatársai azt tűzték ki célul, hogy megvizsgálják az α-szinuklein hatáserősségében mutatkozó különbség okait. A szerzők először is megerősítették, hogy az MSA-ban szenvedő emberek oligodendrocitáiban lévő fehérjeaggregátumok konformációs szempontból különböznek az LBD-ben szenvedő emberek neuronjaiban lévőktől. Az MSA-ban néhány neuron valóban tartalmaz α-szinuklein aggregátumokat, de a kutatók megállapították, hogy ezek az aggregátumok az LBD-konformációt mutatják – így a két törzs ugyanazt az agyat elfoglalhatja, bár különböző sejttípusokban. Ezután a kutatócsoport tenyésztett sejteket tett ki mindkét törzsnek, és azt találták, hogy az MSA-ból származó α-szinuklein körülbelül 1000-szer erősebb aggregációt indukál, mint az LBD-ből származó fehérje.
A szerzők ezután a kétféle aggregált α-szinuklein-típust (úgynevezett magokat) vad típusú egerek agyába injektálták. Ez az in vivo kísérlet megerősítette, hogy az MSA-ból származó magok sokkal hatékonyabbak az aggregáció elültetésében, mint az LBD-ből származó magok. A magok azonban csak az idegsejtekben indították el az aggregációt, az oligodendrocitákban nem.
Miért lehet ez így? Az oligodendrociták normális esetben kevés α-szinukleint termelnek, vagy egyáltalán nem9. A szerzők ezért genetikailag úgy alakítottak ki egereket, hogy az α-szinuklein csak az oligodendrocitákban expresszálódjon. Azt találták, hogy az α-szinuklein aggregáció indukálható ezekben az egerekben az oligodendrocitákban az MSA vagy az LBD törzs magjaival – de az MSA törzs sokkal erősebb volt. Fontos, hogy a keletkezett aggregátumok mindig az MSA törzsből származtak, függetlenül a beadott mag típusától. Végül, amikor Peng és munkatársai szintetikus, nem aggregált α-szinukleint tettek ki olyan sejtanyagnak, amelyet megrepedt oligodendrocitákból vagy neuronokból izoláltak, az oligodendrocita homogenátum a fehérje aggregációját okozta egy nagyobb magképző képességű törzzé, mint a neuronális homogenátum. Úgy tűnik tehát, hogy az oligodendrociták néhány, még nem azonosított tényezője irányítja az MSA-törzs kialakulását.
A szerzők kísérletei összességében azt mutatják, hogy az oligodendrociták az α-szinuklein egy olyan szerkezeti változatát termelik, amely mind az oligodendrocitákban, mind a neuronokban erőteljes aggregációra képes. A sejttípus azonban erősen befolyásolja a kialakuló aggregátumok molekuláris törzsét: az oligodendrociták specifikusan az MSA törzset, míg a neuronok inkább az LBD törzset termelik (1. ábra). A szerzők arra következtetnek, hogy sejttípus-specifikus tényezők szabályozzák az aberráns α-szinuklein aggregátumok molekuláris architektúráját és jellegzetes káros tulajdonságait. Arra utalnak továbbá, hogy az MSA törzs robusztus szaporodóképessége hozzájárul az MSA agresszív klinikai progressziójához.
1. ábra | Az α-szinuklein fehérje különböző törzsei. A Parkinson-kórban és a Lewy-testes demenciában (együttesen Lewy-testes betegségek; LBD-k) az α-szinuklein egy rosszul hajtogatott formája, az úgynevezett LBD-törzs főként a neuronokban aggregálódik, és Lewy-testeknek és Lewy-neuritoknak nevezett rendellenes struktúrákat képez (nem látható). A multiplex rendszer atrófia (MSA) néven ismert betegségben azonban a rosszul foldozott α-szinuklein egy másik törzse gliális citoplazmatikus zárványoknak (GCI) nevezett aggregátumokat képez az oligodendrocitákban – nem neuronális sejtekben, amelyek normális esetben a neuronális nyúlványok zsíros szigetelését termelik. Peng és munkatársai1 kimutatták, hogy a két sejttípus intracelluláris környezetének különbségei felelősek a két törzs kialakulásáért.
A felismerés, hogy a különböző sejtek különböző betegséget okozó fehérjetörzseket hoznak létre, számos kérdést vet fel. Különösen zavarba ejtő probléma, hogy MSA esetén hogyan kerül ilyen nagy mennyiségű α-szinuklein az oligodendrocitákba, tekintve, hogy ezek a sejtek nem termelnek nagy mennyiségben a fehérjéből9. A lehetséges mechanizmusok közé tartozik az α-szinuklein megnövekedett oligodendrocita expressziója a betegség állapotában, vagy a neuronokból felszabadult α-szinuklein felvétele10.
Az MSA a betegségben szenvedők különböző agyi rendszereit érintheti3. Peng és munkatársai eredményei a sejtösszetétel lehetséges szerepét mutatják ezekben a különbségekben, de milyen más tényezők játszhatnak még szerepet? Talán az α-szinuklein anyagcseréje a neuronokban és az oligodendrocitákban különbözik az egyes agyi régiókban. Vagy talán az α-szinuklein lerakódásával szembeni regionális sebezhetőséget elsősorban az diktálja, hogy hol történik először a kiültetés. A neuronokat támogató sejtek két másik típusa, az asztrociták és a mikroglia szintén részt vesz az MSA-ban, de szerepük a betegségben még nem tisztázott11. Végül, további vizsgálatokat igényel az oligomereknek12 nevezett kisméretű, toxikus α-szinuklein-összetételek szerepe, amelyek a nagyobb aggregátumoktól eltérő agyi régiókban fejthetik ki hatásukat. Ezeknek a kérdéseknek a tisztázása nemcsak az α-szinuklein betegségek, hanem más, fehérjeaggregációval járó neurodegeneratív betegségek megértését is javíthatja.
Összességében a szerzők munkája rávilágít a sejt összetétele és a fehérjék közötti kölcsönhatásra, amely betegséget okozhat. Azon sejtspecifikus tényezők azonosítása, amelyek az α-szinukleint az MSA-törzsbe való aggregálódásra késztetik, módot mutathat ennek a gyengítő és végül halálos agyi rendellenességnek a kezelésére. Peng és munkatársai eredményei egyben üdvös emlékeztetőül szolgálnak arra, hogy a nem neuronális sejtek milyen fontos szerepet játszanak az idegrendszer egészségében és meghibásodásában egyaránt.