Maladie de Werdnig-Hoffmann

Synonymes : amyotrophie spinale de type 1, amyotrophie spinale infantile

L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire autosomique récessive caractérisée par une dégénérescence des motoneurones alpha de la moelle épinière, entraînant une faiblesse musculaire proximale progressive et une paralysie.

La maladie de Werdnig-Hoffmann est une forme de SMA et est autrement appelée SMA de type 1 (SMA1). Elle se présente chez les nourrissons. C’est une affection autosomique récessive caractérisée par la dégénérescence des cellules de la corne antérieure, entraînant une faiblesse symétrique profonde et une fonte des muscles volontaires.

La maladie de Werdnig-Hoffmann décrit un sous-ensemble de la SMA et se distingue par :

• L’âge de présentation (avant 6 mois).
• La gravité (décès par insuffisance respiratoire, généralement à l’âge de 2 ans).

Les patients atteints d’autres formes de SMA – SMA de type 2 (syndrome de Dubowitz – SMA2) et SMA de type 3 (maladie de Wohlfart-Kugelberg-Welander – SMA3) – présentent une apparition plus tardive des symptômes et une progression plus lente de la faiblesse musculaire et des symptômes respiratoires.

Epidémiologie

L’incidence estimée de la SMA est de 1 sur 6 000 à 1 sur 10 000 naissances vivantes et la fréquence de portage de 1/40-1/60. La maladie de Werdnig-Hoffmann (SMA1) est le type de SMA le plus sévère et le plus courant et représente environ 50% des patients diagnostiqués avec la SMA.

Astétiologie

Le gène du motoneurone de survie 1 (SMN1) est absent chez 93% de tous les patients atteints de SMA et dans 50% des cas, il y aura également une absence des deux homologues du gène voisin – la protéine inhibitrice de l’apoptose neuronale (NAIP).

Présentation

Classiquement, les nourrissons atteints de SMA1 présentent l’apparition des signes cliniques avant l’âge de 6 mois et n’acquièrent jamais la capacité de s’asseoir sans soutien.

Tous les enfants atteints de SMA1 présentent une combinaison d’hypotonie sévère et de faiblesse, avec une épargne des muscles faciaux, invariablement associée à un schéma respiratoire typique. La faiblesse est généralement symétrique et plus proximale que distale, les membres inférieurs étant généralement plus faibles que les membres supérieurs. Les réflexes tendineux profonds sont absents ou diminués, mais la sensibilité est préservée.

Dans les formes les plus sévères, la diminution des mouvements intra-utérins suggère un début prénatal de la maladie et présente une faiblesse sévère et des contractures articulaires à la naissance (ce cas a été étiqueté SMN0).

Certains de ces enfants peuvent également présenter des fractures osseuses congénitales et des côtes extrêmement fines. Le diaphragme épargné, associé à des muscles intercostaux affaiblis, entraîne une respiration paradoxale.

L’atteinte des motoneurones bulbaires donne souvent une fasciculation de la langue, une mauvaise succion et une difficulté croissante de déglutition et d’alimentation avec le temps. La pneumonie par aspiration est une cause importante de morbidité et de mortalité.

Il existe des preuves que certains cas de SMA1 sévère (généralement porteurs d’une copie de SMN2) peuvent avoir des malformations cardiaques, principalement des malformations septales auriculaires et ventriculaires et une possible implication du système autonome qui peut être responsable d’arythmie et de mort subite.

Dans le cadre de la SMA1, au moins trois sous-groupes cliniques peuvent être définis en fonction de la gravité des signes cliniques :

1. Faiblesse sévère depuis la naissance/période néonatale – le contrôle de la tête n’est jamais atteint.
2. Début de la faiblesse après la période néonatale mais généralement dans les deux mois – le contrôle de la tête n’est jamais atteint.
3. Début de la faiblesse après la période néonatale mais le contrôle de la tête est atteint. Certains de ces enfants peuvent être capables de s’asseoir avec un appui.

Diagnostic différentiel

Comprend :

• Sclérose latérale amyotrophique.
• Dystrophie myotonique congénitale.
• Myopathies congénitales.
• Myasthénie congénitale et néonatale.
• Troubles métaboliques.
• Arthrogrypose multiplex congénitale.

Investigations

Elles peuvent comprendre :

• Les taux sériques de créatine kinase – ils sont généralement normaux mais peuvent être élevés.
• Etudes génétiques.
• Electromyogramme (EMG) – peut être difficile à interpréter chez les jeunes nourrissons – peut voir des signes de dénervation et de réinnervation avec des vitesses de conduction normales.
• Biopsie musculaire.

Le retard diagnostique est fréquent chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale.

Le dépistage prénatal universel de la SMA n’est pas rentable. Cependant, le dépistage de la SMA peut être une stratégie rentable pour les populations à haut risque, comme celles qui ont des antécédents familiaux.

Gestion

Aucune thérapie spécifique n’est encore disponible pour le traitement de la maladie de Werdnig-Hoffmann. Le traitement n’est pas modificateur de la maladie. Les enfants atteints doivent être pris en charge par une équipe multidisciplinaire experte dans la prise en charge de la SMA1.

Non médicamenteuse

• Soutien de la famille tout au long de la vie de l’enfant et au-delà. Le contact avec d’autres familles touchées peut être utile. Les hospices pour enfants peuvent offrir amitié et répit aux familles touchées.
• L’enfant peut bénéficier d’une physiothérapie et d’une assistance respiratoire pour soulager les symptômes. Le degré d’agressivité de la gestion respiratoire est controversé : l’opinion et la pratique varient de l’absence d’assistance respiratoire à l’utilisation d’une trachéotomie et d’une ventilation invasive à long terme. D’autres adoptent une position intermédiaire, suggérant des mesures telles que l’utilisation d’une ventilation non invasive. Le dilemme éthique pour décider de ce qui est dans l’intérêt de l’enfant, de la famille et de la société est grand. Les familles doivent être impliquées dans ces décisions et aidées à comprendre les implications à long terme de la ventilation.
• Seule la fonction motrice est affectée chez ces enfants. La sensation et l’intellect sont normaux, donc encourager le contact physique et l’interaction est important, pour le bien-être de l’enfant et des parents.

Médicaments

La maladie de Werdnig-Hoffmann est une maladie orpheline. Cependant, la génétique moléculaire offre des cibles potentielles pour le traitement médicamenteux et l’espoir d’une thérapie génique. Un réseau d’essais cliniques est en cours de constitution.

Complications

• Cyphoscoliose progressive.
• Défaut de croissance.
• Dysphagie et difficultés d’alimentation.
• Constipation.
• Contractures articulaires.
• Fréquence élevée de fractures pathologiques et d’hypercalcémie.
• Pneumonie.
• Insuffisance respiratoire.

Prégnostic

Les perspectives pour les enfants atteints de la maladie de Werdnig-Hoffmann sont très mauvaises :

• Si aucune intervention n’est prévue, les enfants atteints de la maladie de Werdnig-Hoffmann ne survivent généralement pas au-delà des deux premières années.
• Le pronostic pour les enfants individuels est cependant difficile – plusieurs études ont cité des cas individuels où les enfants ont eu un début de symptômes avant l’âge de 6 mois et n’ont pas développé d’insuffisance respiratoire pendant des années. La base génétique de cette variabilité phénotypique n’est pas comprise.
• L’assistance respiratoire non invasive et le traitement rapide des complications respiratoires semblent également prolonger la survie mais ne pas modifier l’évolution de la maladie.

Prévention

Les parents peuvent souhaiter bénéficier d’un conseil génétique avant d’envisager toute autre grossesse. Le dépistage prénatal est disponible depuis 1998 pour les familles qui ont eu un enfant atteint.