Vuonna 1995 Miller muutti Los Angelesiin näyttelijänuraa varten. Hän on todennut, että hänen kivinen tiensä tähteyteen ”oli pitkään tulossa ja siellä oli paljon vastoinkäymisiä ja paljon epäonnistumisia ja tiesulkuja, mutta en voinut kävellä pois siitä. Tarvitsin sitä kuin ilmaa, se oli vain jotain, mitä minun oli pakko tehdä.” Millerin ensimmäinen tv-esiintyminen oli Buffy the Vampire Slayer -elokuvassa Buffy the Vampire Slayer -elokuvassa merihirviöksi muuttuneen opiskelijan Gage Petronzin roolissa (”Go Fish”, 1998).
Millerin ensimmäinen pääosarooli oli vuonna 2002 ABC:n minisarjassa Dinotopia herkkänä ja sisäänpäin kääntyneenä David Scottina. Esiinnyttyään muutamassa pienessä televisioroolissa hän siirtyi vuoden 2003 The Human Stain -elokuvassa näyttelemään Anthony Hopkinsin hahmon nuorempaa versiota Coleman Silkistä. Hän samaistui vahvasti elokuvan keskeiseen dilemmaan, joka kertoo mustasta miehestä, joka päättää ”kulkea” valkoisena. Miller työskenteli roolin parissa paljon, ei ainoastaan tutkimalla Anthony Hopkinsia, vaan myös ryhtymällä neljän kuukauden kuuriin, jotta hän voisi kuvata Silkin tarkasti nyrkkeilijänä. Vuonna 2003 hänellä oli myös pieni rooli elokuvassa Underworld, jossa hän näytteli lääkäriä ja Michael Corvinin ystävää.
Vuonna 2005 Miller sai Michael Scofieldin roolin Fox Networkin televisiodraamassa Prison Break. Hän näytteli lahjakasta rakennusinsinööriä, joka loi monimutkaisen suunnitelman auttaakseen veljeään Lincoln Burrowsia (Dominic Purcell) pakenemaan kuolemantuomiosta sen jälkeen, kun hänet oli todettu syylliseksi rikokseen, jota hän ei ollut tehnyt. Hänen hahmollaan oli koko ylävartalo (edessä ja takana) tatuointi. Tatuoinnin erikoistehosteet kattoivat Millerin vartalon etuosan ja selän sekä molemmat käsivarret olkapäistä ranteisiin, ja sen tekeminen kesti yli neljä tuntia. Hänen suorituksensa sarjassa toi hänelle vuoden 2005 Golden Globe -ehdokkuuden parhaana näyttelijänä draamasarjassa. Sarja lopetettiin vuonna 2009 neljän kauden jälkeen, mutta uusi yhdeksänjaksoinen viides kausi julkaistiin 4. huhtikuuta 2017, ja Miller toisti roolinsa.
Miller esiintyi kahdessa Mariah Careyn musiikkivideossa, ”It’s Like That” juhlavieraana ja ”We Belong Together” -elokuvassa Mariah Careyn rakkauden kohteena. Ohjaaja Brett Ratner, joka ohjasi Prison Breakin pilottijakson, sai myös sopimuksen kahden Carey-videon ohjaamisesta. Ratner päätti käyttää Milleriä myös videoissa.
Lisäksi Miller esiintyi vierailevana tähtenä Law & Orderin 11. kauden ensi-illassa: Special Victims Unitissa etsivä Nate Kendallina, joka on New Yorkin poliisilaitoksen 24. piirin etsivä. Hän esiintyi myös Resident Evil: Afterlife -elokuvassa, joka on neljäs elokuva kaupallisesti menestyneessä Resident Evil -elokuvasarjassa, joka perustuu samannimiseen videopelisarjaan; Miller näyttelee Chris Redfieldiä, yhtä videopelisarjan päähenkilöistä.
Miller kirjoitti käsikirjoituksen elokuvaan Stoker sekä elokuvan Stoker esiosa Uncle Charlie. Hän käytti salanimeä Ted Foulke ja selitti myöhemmin: ”Halusin vain, että käsikirjoitukset uppoavat tai uivat omillaan”. Millerin käsikirjoitus äänestettiin vuoden 2010 ”mustalle listalle”, joka koostui 10 parhaasta tuottamattomasta käsikirjoituksesta, jotka tekivät tuolloin kierroksia Hollywoodissa. Elokuva kertoo teinitytöstä, joka joutuu selviytymään salaperäisen setänsä kanssa isänsä kuoleman jälkeen. Miller kuvaili sitä ”kauhuelokuvaksi, perhedraamaksi ja psykologiseksi trilleriksi”. Vaikka Miller on saanut vaikutteita Bram Stokerin Draculasta, hän on selventänyt, ettei kyseessä ole vampyyritarina. Myös Hitchcockin Shadow of a Doubt vaikutti elokuvaan, mutta vain lähtökohtana, josta tarina lähtee eri suuntaan. Park Chan-wookin ohjaaman elokuvan pääosissa ovat Mia Wasikowska teininä, Nicole Kidman äitinä ja Matthew Goode setänä. Elokuva julkaistiin vuonna 2013, ja se sai kriitikoilta yleisesti ottaen myönteiset arvostelut.
Heinäkuussa 2014 ilmoitettiin, että Miller oli liittynyt The CW:n supersankarisarjan The Flash näyttelijäkaartiin toistuvassa roolissa Leonard Snart / Captain Coldina. Hän teki ensiesiintymisensä ensimmäisen kauden neljännessä jaksossa ja toisti roolinsa Legends of Tomorrow -sarjassa. Nämä sarjat yhdistivät hänet jälleen Prison Break -toverinsa Dominic Purcellin kanssa, joka esitti Mick Rorya / Heat Wavea. Miller poistui Legends of Tomorrow -sarjasta ensimmäisen kauden lopussa, mutta allekirjoitti sopimuksen Warner Bros. TV:n kanssa jatkaakseen Snartin esittämistä samanaikaisesti useissa sarjoissa Arrowverse-sarjassa.
Miller kirjoitti käsikirjoituksen vuoden 2016 kauhuelokuvaan Pettymysten huone (The Disappointments Room), jonka tuottivat Voltage Pictures ja Killer Films. Elokuva sai negatiiviset arvostelut kriitikoilta. Hänen kerrotaan neuvottelevan David Wroblewskin kirjoittamasta käsikirjoitussovituksesta David Wroblewskin romaaniin The Story of Edgar Sawtelle, jonka tuottajina ovat muun muassa Oprah Winfrey ja Tom Hanks.
Vuonna 2020 Wentworth ilmoitti, ettei hän ole enää kiinnostunut suorista rooleista elokuvissa tai televisiossa ja ettei hän osallistuisi Prison Break -sarjan kuudenteen tuotantokauteen, jos se tuotettaisiin.