Tamoksifeeni ja kohtusyöpä

Tamoksifeeniä, ei-steroidista antiestrogeenia, käytetään laajalti rintasyöpää sairastavien naisten lisähoitona. Se on hyväksytty Yhdysvalloissa. Food and Drug Administration seuraaviin käyttöaiheisiin:

• Rintasyövän adjuvanttihoito

• Metastasoituneen rintasyövän hoito

• Rintasyövän ilmaantuvuuden vähentäminen suuren riskin naisilla

Koska synnytys- ja naistentautien erikoislääkärit hoitavat usein rintasyöpään sairastuneita naisia ja naisia, joilla on taudin riski, heiltä voidaan kysyä neuvoa tamoksifeeniä saavien naisten asianmukaisesta seurannasta. Tämän komitean lausunnon tarkoituksena on tarkastella riskiä ja suositella hoitoa kohdun syövän ehkäisemiseksi ja havaitsemiseksi naisilla, jotka saavat tamoksifeeniä.

Tamoksifeeni kuuluu valikoivien estrogeenireseptorimodulaattorien (SERM) ryhmään. Vaikka tamoksifeenin ensisijainen terapeuttinen vaikutus perustuu sen antiestrogeenisiin ominaisuuksiin, tällä aineella on myös vaatimaton estrogeenivaikutus. Tavanomaisina annoksina tamoksifeeniin voi liittyä kohdun limakalvon proliferaatiota, hyperplasiaa, polyyppien muodostumista, invasiivista karsinoomaa ja kohdun sarkoomaa.

Useimmissa tutkimuksissa on todettu, että tamoksifeeniä käyttävien naisten kohonnut suhteellinen riski sairastua kohdun limakalvon syöpään on kahdesta kolmeen kertaan korkeampi kuin iältään samanikäisellä väestöllä 1 2 3. Tutkimuksissa on todettu, että tamoksifeeniä käyttävien naisten suhteellinen riski sairastua kohdun limakalvon syöpään on kaksi- tai kolminkertainen. Endometriumsyövän riskitaso tamoksifeenillä hoidetuilla naisilla on annoksesta ja ajasta riippuvainen. Tutkimukset viittaavat siihen, että tamoksifeeniä (20 mg/d) saavilla henkilöillä kehittyvien kasvainten vaihe, laatu, histologia ja biologia eivät eroa väestössä esiintyvistä kasvaimista 3 4. Tutkimukset osoittavat, että tamoksifeeniä (20 mg/d) saavilla henkilöillä kehittyvät kasvaimet eivät eroa väestössä esiintyvistä kasvaimista. Joissakin raporteissa on kuitenkin todettu, että suuremmalla tamoksifeeniannoksella (40 mg/d) hoidetut naiset ovat alttiimpia kehittämään biologisesti aggressiivisempia kasvaimia 5.

Ensimmäisessä National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project -tutkimuksen varhaisessa tutkimuksessa kohdun limakalvon syövän ilmaantumisnopeus tamoksifeeniä käyttävillä henkilöillä, jotka saivat tamoksifeenin annostelumääräksi 20 mg/d, oli 1,6 promillea tuhannesta potilastyövuodesta, kun vastaava luku oli 0 %.2/1 000 potilasvuotta kohden lumelääkettä saaneilla vertailupotilailla 3. Tässä tutkimuksessa viiden vuoden taudista vapaa eloonjäämisosuus rintasyövästä oli tamoksifeeniryhmässä 38 % korkeampi kuin lumelääkeryhmässä, mikä viittaa siihen, että pieni riski sairastua kohdun limakalvosyöpään on suurempi kuin tamoksifeenihoidosta rintasyöpään sairastuneille naisille koituva merkittävä eloonjäämishyöty 3 . Tamoksifeenihoidon jatkaminen 10 vuoden ajan vähensi edelleen rintasyövän uusiutumisen ja kuolleisuuden riskiä 6. Kaikkien rintasyöpäpotilaiden National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project -tutkimusten päivityksessä kohdun limakalvosyövän esiintyvyys oli 1,26 promillea tuhatta potilasvuotta kohti tamoksifeenihoitoa saaneilla naisilla, kun taas plaseboryhmässä se oli 0,58 promillea tuhatta potilasvuotta kohti 7.

Kohdun sarkoomat, jotka koostuvat leiomyosarkoomasta, karsinoosarkoomasta, korkea-asteisesta endometriumin stroomasarkoomasta, adenosarkoomasta ja sarkoomasta, jota ei ole määritelty muulla tavoin, ovat harvinaisia, ja niiden osuus kaikista invasiivisista kohtusyöpätapauksista on arviolta 8 prosenttia 8. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project -hankkeen rintasyövän hoitotutkimuksia koskevassa katsauksessa tamoksifeenilla hoidettujen naisten sarkoomien määrä oli 17/100 000 potilasvuotta, kun taas plaseboryhmässä niitä ei esiintynyt lainkaan 7. Vastaavasti eräässä erillisessä tutkimuksessa, johon osallistui korkean riskin naisia, joilla ei ollut rintasyöpää ja jotka käyttivät tamoksifeeniä rintasyövän ennaltaehkäisytutkimuksen osana ja jonka mediaaniseuranta oli 6 vuotta, sarkoomien määrä oli 6 vuotta.9 vuotta, tamoksifeeniryhmässä esiintyi neljä sarkoomaa (17 tapausta 100 000 potilasvuotta kohti), kun taas lumelääkeryhmässä ei esiintynyt yhtään tapausta 7. Tätä verrataan siihen, että yleisväestössä esiintyvyys oli 1-2 tapausta 100 000 potilasvuotta kohti 9 . National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project -hankkeen tietoja on vaikea tulkita, koska kohdun sarkoomat ovat harvinaisia ja koska tamoksifeenin käytön vaikutus kohdun sarkoomien määrään ei kuulunut alkuperäisten raporttien ensisijaisiin tai toissijaisiin päätetapahtumiin.

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project -hankkeen ennaltaehkäisytutkimuksen (P-1) tiedot viittaavat siihen, että tamoksifeenin ennaltaehkäisyn myötä sekä invasiivisen että ei-invasiivisen rintasyövän riski pienenee selvästi. Tässä tutkimuksessa kohdun limakalvosyövän kehittymisen riskisuhde oli kuitenkin 2,53 naisilla, jotka käyttivät tamoksifeeniä, verrattuna naisiin, jotka saivat lumelääkettä 10. Lisäksi tamoksifeenin kyky aiheuttaa endometriumin pahanlaatuisuutta sekä muita histopatologisia tiloja näyttää eroavan premenopausaalisten ja postmenopausaalisten naisten välillä. Suuren riskin naisilla tehdyssä ennaltaehkäisevässä tutkimuksessa 49-vuotiaiden ja sitä nuorempien naisten kohdun limakalvosyöpien määrässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa tamoksifeenilla hoidettujen naisten ja lumelääkeryhmän naisten välillä. 50-vuotiailla ja sitä vanhemmilla naisilla tamoksifeenilla hoidettujen ja lumelääkettä saaneiden naisten riskisuhde oli kuitenkin 4,01 (95 %:n luottamusväli, 1,70-10,90). Vuosittainen ilmaantuvuus oli 3,05 pahanlaatuista kasvainta tuhatta tamoksifeenihoitoa saanutta naista kohti verrattuna 0,76 pahanlaatuiseen kasvaimeen tuhatta lumelääkettä saanutta naista kohti 10. Toisessa rintasyöpään sairastuneilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että premenopausaalisilla naisilla, hoidetuilla tai hoitamattomilla, ei ollut eroja kohdun limakalvon paksuudessa ultraäänitutkimuksessa, kohdun tilavuudessa tai histopatologisissa löydöksissä, kun taas tamoksifeenillä hoidetuilla postmenopausaalisilla naisilla oli huomattavasti enemmän poikkeavuuksia 11.

Tamoksifeeniä käyttävillä oireettomissa naisilla on tutkittu useita lähestymistapoja, joiden avulla voidaan seuloa oireettomia naisia epänormaalin kohdun limakalvojen proliferaatiopotentiaalin tai kohdun limakalvojen syövän varalta. Korrelaatio endometriumin paksuuden ultraäänimittausten ja epänormaalin patologian välillä oireettomilla tamoksifeenin käyttäjillä on huono, koska tamoksifeenin aiheuttama subepiteliaalinen strooman hypertrofia 12. Oireettomien, tamoksifeeniä käyttävien naisten kohdun limakalvosyövän seulonnan rutiininomaisella transvaginaalisella ultraäänitutkimuksella, kohdun limakalvon biopsialla tai molemmilla ei ole osoitettu olevan tehokasta 13 14 15 . Vaikka oireettomille postmenopausaalisille tamoksifeenihoitoa saaville naisille ei pitäisi tehdä rutiinitutkimuksia endometriumin patologian diagnosoimiseksi, sonohysterografia on parantanut ultraäänitutkimuksen tarkkuutta anatomisten muutosten poissulkemisessa tai havaitsemisessa tarvittaessa 16.

Muut tiedot viittaavat siihen, että postmenopausaalisten potilaiden matalan ja korkean riskin ryhmät voidaan tunnistaa ennen rintasyövän tamoksifeenihoidon aloittamista 17 18 19. Rintasyöpään sairastuminen on mahdollista. Hoitoa edeltävässä seulonnassa tunnistettiin 85 oireetonta potilasta, joilla oli hyvänlaatuisia polyyppeja, 510 postmenopausaalisesta potilaasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu rintasyöpä (16,7 %). Kaikki polyypit poistettiin. Kahdella potilaalla oli polypektomiahetkellä epätyypillisiä hyperplasioita, ja heille tehtiin myöhemmin hysterektomia. Loput potilaat saivat tamoksifeenihoitoa, 20 mg/d, enintään 5 vuoden ajan. Epätyypillisen hyperplasian ilmaantuvuus oli 11,7 % ryhmässä, jossa oli alkuperäisiä leesioita, verrattuna 0,7 %:iin ryhmässä, jossa ei ollut leesioita (P<.0001), eli riski kasvoi 18-kertaiseksi. Lisäksi polyyppejä kehittyi 17,6 %:lle ryhmästä, jolla oli alkuvaiheen leesioita, verrattuna 12,9 %:iin ryhmässä, jolla ei ollut leesioita. Sekä premenopausaalisilla että postmenopausaalisilla naisilla on lisääntynyt riski endometriumin polyyppien muodostumiseen sekundaarisesti tamoksifeenin käytön seurauksena. 20.

Vaikka progestiinin samanaikainen käyttö vähentää endometriumin hyperplasian ja syövän riskiä potilailla, jotka saavat estrogeenia ilman estrogeenin vastiketta, progestiinin vaikutusta rintasyövän kulkuun ja tamoksifeeniä saavien naisten kohdun limakalvoon ei tunneta. Siksi sen käyttöä ei voida suositella keinona pienentää riskiä tamoksifeeniä saavilla naisilla.

Komitea suosittelee näiden tietojen perusteella seuraavaa:

• Tamoksifeenin käyttöä voidaan pidentää kymmeneen vuoteen uusien, lisähyötyä osoittavien tietojen perusteella.

• Tamoksifeeniä käyttäville naisille tulisi kertoa kohdun limakalvon proliferaation, kohdun limakalvon hyperplasian, kohdun limakalvon syövän ja kohdun sarkoomien riskeistä. Heitä on kannustettava ilmoittamaan viipymättä kaikista epänormaaleista emättimen oireista, mukaan lukien verinen vuoto, tiputtelu, värjäytyminen tai leukorrea.

• Mikä tahansa epänormaali emätinverenvuoto, verinen emätinvuoto, värjäytyminen tai tiputtelu on tutkittava.

• Tamoksifeeniä käyttäviä postmenopausaalisia naisia on seurattava tarkoin kohdun limakalvon liikakasvun tai syövän oireiden varalta.

• Premenopausaalisilla naisilla, joita hoidetaan tamoksifeenillä, ei tiedetä olevan suurentunutta kohdun syövän riskiä, eivätkä he näin ollen tarvitse rutiininomaisen gynekologisen hoidon lisäksi lisäseurantaa.

• Jollei potilaan kohdun limakalvosyövän riskiä ole tunnistettu suureksi, rutiinimainen kohdun limakalvosyövän tarkkailu ei ole osoittanut tehoavansa siihen, että se parantaisi kohdun limakalvosyövän varhaista havaitsemista tamoksifeeniä käyttävillä naisilla. Tällainen seuranta voi johtaa invasiivisempiin ja kalliimpiin diagnostisiin toimenpiteisiin, eikä sitä siksi suositella.

• Tulevaisuuden todisteet viittaavat siihen, että postmenopausaalisten naisten tamoksifeenihoidon yhteydessä esiintyvien epätyypillisten hyperplasioiden kehittymisen suhteen on olemassa korkean ja matalan riskin ryhmiä, jotka perustuvat siihen, onko ennen hoitoa esiintynyt tai puuttuuko hyvänlaatuisia endometriumin polyyppeja. Näin ollen postmenopausaalisten naisten hoitoa edeltävä seulonta transvaginaalisella ultraäänitutkimuksella ja tarvittaessa sonohysterografialla tai toimistohysteroskopialla ennen tamoksifeenihoidon aloittamista saattaa olla tarpeen.

• Mikäli epätyypillistä kohdun limakalvon hyperplasiaa kehittyy, on aloitettava asianmukainen gynekologinen hoito ja tamoksifeenin käyttöä on arvioitava uudelleen. Jos tamoksifeenihoidon jatkamista suositellaan ja potilas hyväksyy riskit, kohdunpoistoa on harkittava naisilla, joilla on epätyypillinen endometriumin hyperplasia. Tamoksifeenin käyttö voidaan aloittaa uudelleen kohdunpoiston jälkeen endometriumin karsinooman vuoksi neuvoteltuaan naisen rintojen hoidosta vastaavan lääkärin kanssa.