Mikä on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä?

Tohtori Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Reniini-Agotiotensiini-Aldosteroni-järjestelmä (renin-Angiotin-aldosteronijärjestelmä (RAAS)) eli reniini-Agotensin- eli reniini-angiotensiini-järjestelmä (Renin-Angiotensin-System (RAS)) säätelisii verenpaineen ja sydämen toimintaa. Säätymättömällä RAAS:lla on osuutta korkeaan verenpaineeseen, sydän- ja verisuonitauteihin ja munuaissairauksiin, ja RAAS:ään kohdistuvilla lääkkeillä voidaan parantaa näitä sairauksia.

RAAS:n toimintahäiriön uskotaan olevan osallisena myös COVID-19:n vaikeusasteessa, ja RAAS:ään kohdistaminen voi olla mahdollinen hoitostrategia COVID-19:n komplikaatioihin.

Image Credit: kurhan/.com

Mikä on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS)?

RAAS on monimutkainen usean elimen endokriininen (hormonaalinen) järjestelmä, joka osallistuu verenpaineen säätelyyn tasapainottamalla neste- ja elektrolyyttipitoisuuksia sekä säätelemällä verisuonten resistenssi-& tonusta. RAAS säätelee natriumin ja veden imeytymistä munuaisissa ja vaikuttaa siten suoraan systeemiseen verenpaineeseen.

Tyypillisesti RAAS aktivoituu verenpaineen laskiessa (veren tilavuuden vähentyessä) lisäämään veden ja elektrolyyttien takaisinimeytymistä munuaisissa; mikä kompensoi veren tilavuuden laskua ja siten nostaa verenpainetta.

Reniini

Juxtaglomerulaarisoluissa munuaisissa on runsaasti inaktiivista prekursoriproteiinia nimeltä proreniini, jota erittyy jatkuvasti. Alentunut verenpaine aktivoi juxtaglomerulaariset solut, jolloin proreniini pilkkoutuu aktiiviseen muotoonsa – reniiniksi, joka sitten erittyy verenkiertoon.

Angiotensiini

Reniini vaikuttaa angiotensiiniin (jota maksa tuottaa jatkuvasti) pilkkomalla 10 aminohappoa sisältävän peptidin N-terminaalista muodostaen angiotensiini I:n (inaktiivinen). Angiotensiinikonvertaasientsyymi (ACE) pilkkoo edelleen angiotensiini I:n muodostaen angiotensiini II:n, joka on RAAS:n ensisijainen aktiivinen peptidi. ACE:tä esiintyy pääasiassa keuhkojen ja munuaisten verisuonten endoteeleissä.

Angiotensiini II sitoutuu angiotensiini I:n tyypin A (AT1AR) tai B (AT1BR) sekä tyypin II (AT2R) reseptoreihin. Angiotensiini II on voimakas verisuonia supistava aine, joka johtaa verenpaineen nousuun. Normaalisti, jos verenpaine on liian korkea, sydänlihassolujen erittämä eteisnatriureettinen peptidi (ANP) johtaa veritilavuuden pienenemiseen, mikä johtaa verenpaineen alenemiseen.

Angiotensiini II:n sitoutuminen AT1R:ään voi johtaa tulehduksen, supistumisen ja ateroskleroosin edistämisen kaskadiin. Lisäksi nämä tapahtumat voivat johtaa insuliiniresistenssiin ja tromboosiin, kun taas AT2R:ään sitoutumisella on päinvastaisia vaikutuksia: verisuonia laajentava vaikutus vähentää verihiutaleiden aggregaatiota ja lisää insuliinin aktiivisuutta.

Angiotensiini II:lla on vaikutusta myös aivoihin, joissa se voi sitoutuessaan hypotalamukseen stimuloida janoa lisäämään veden saantia. Vaikuttaessaan aivolisäkkeeseen angiotensiini II stimuloi myös vasopressiinin eritystä; tunnetaan myös nimellä antidiureettinen hormoni, joka lisää vedenpidätyskykyä munuaisissa lisäämällä vesikanavia (akvaporiinia) keräysputkeen.

Angiotensiini II:n rakenne. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldosteroni

Angiotensiini II stimuloi aldosteronin eritystä tuottaa lisämunuaisen kuoren (lisämunuaisen) zona glomerulosa ja osallistuu natriumin pidättämiseen munuaisissa ja muissa rauhasissa. Veden ja natriumin pidättyminen johtaa veren tilavuuden ja siten verenpaineen kasvuun.

Häiriöinen RAAS

Häiriöisen RAAS:n ensisijaisia patologioita ovat krooninen verenpainetauti, munuaisten ja sydämen vajaatoiminta. Epänormaalisti aktiivinen RAAS johtaa krooniseen verenpainetautiin, ja siten korkeaa verenpainetta on tasapainotettava.

ACE:n estäjät ovat yleisesti käytettyjä lääkkeitä verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa ja hallinnassa. ACE:n esto estää angiotensiini I:n muuntumisen angiotensiini II:ksi, jolloin angiotensiini pysyy inaktiivisena.

Angiotensiini II:n sitoutuminen AT1R:ään voi myös aiheuttaa sydämen toimintahäiriöitä, kuten hypertrofiaa, rytmihäiriöitä ja kammion toimintahäiriöitä. Liiallinen angiotensiini II voi myös johtaa suuriin tulehduksellisiin muutoksiin, kuten sytokiinien aiheuttamiin elinvaurioihin, kalvojen lisääntyneen läpäisevyyden ja epiteelisolujen apoptoosin lisäksi.

Koska angiotensiini II on vasokonstriktorinen aine, sen lievittäminen aiheuttaa vasodilataatiota, mikä alentaa systeemistä verenpainetasoa. ACE:n estäjät johtavat myös bradykiniinin – joka on vasodilataattori – tuotannon lisääntymiseen. Muita lääkkeitä ovat angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB), jotka estävät angiotensiini II:n sitoutumisen ATR:ään. ACE:n estäjät ja ARB:t ovat myös tehokkaita lääkkeitä sydämen vajaatoiminnan ja diabeteksen komplikaatioiden hoidossa.

Munuaisissa munuaisvaltimoiden ahtauma johtaa munuaisiin tulevan veritilavuuden pienenemiseen; tämän seurauksena juxtaglomerulaarisolut aistivat pienentyneen veritilavuuden ja RAAS aktivoituu. Tämä nostaa negatiivisesti verenpainetta entisestään, mikä on sopimatonta systeemiseen verenkiertoon sekä lisää valtimoiden tonusta. Siten ACE:n estäjiä ja ARB-lääkkeitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla on munuaisvaltimoiden ahtauma, rajoittamaan RAAS:n epätarkoituksenmukaista aktivoitumista.

RAAS ja COVID-19

Virus, joka aiheuttaa COVID-19:n, vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymää aiheuttavan koronaviruksen 2:n (SARS-CoV-2:n), kulkeutumiseen hengitysteiden epiteelisolujen soluihin käytetään ACE2:aa (yhdessä TMPRSS2:n kanssa). Kun SARS-CoV-2 sitoutuu ACE2:een, ACE2:n aktiivisuus vähenee, mikä estää sen normaalin toiminnan ja johtaa hengitystieoireisiin, kuten yskään ja turvotukseen, sekä angiotensiini II:n nousuun.

SARS-CoV-2 sitoutuu ACE2-reseptoriin ihmisen soluissa. Image Credit: Kateryna Kon/.com

Lisäksi on ehdotettu yhteyttä RAAS:n toimintahäiriön välillä verenpainetaudissa ja sydän- ja verisuonitaudeissa sekä lisääntyneiden COVID-19-komplikaatioiden ja kuolemantapausten välillä (RAAS-SCoV-akseli).

COVID-19-komplikaatioiden ja kuolleisuuden määrä on korkeampi potilailla, joilla on verenpainetauti ja sydän-/sydän- ja verisuonisairaudet, ja ne saattavat heijastaa poikkeavaa RAAS:ia (lisääntynyt angiotensiini II ja vähentynyt ACE2).

Kuten aiemmin mainittiin, angiotensiini II:n sitoutuminen AT1R:ään voi johtaa tulehdukseen, joka johtaa keuhkoepiteelisoluista peräisin olevaan kudosvaurioon. Tämä voi johtaa akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS). Angiotensiini II:n sitoutuminen AT2R:ään voi kumota AT1R:ään sitoutumisen kielteiset vaikutukset (käsitelty edellä).

On kuitenkin tärkeää huomata, että AT2R:n ilmentyminen on suhteellisen vähäistä normaaleilla terveillä aikuisilla, joten angiotensiini II:n ensisijaiset säätelevät vaikutukset välittyvät ACE2:n kautta, joka muuntaa angiotensiini II:n keuhkoja suojaavaksi angiotensiini-(1-7/1-9:ksi) (ACE:n vastakohta).

Korostunut ACE2:n ilmentyminen voi olla kompensoivaa potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti ja sydämen vajaatoiminta. Influenssa- ja koronavirukset (sekä keuhkokuumeen virusmuodot) johtavatkin yleensä ACE2:n vähentyneeseen ilmentymiseen ja angiotensiini II:n nousevaan säätelyyn.

Siten on olemassa teoria, jonka mukaan niillä, joilla on yliaktiivinen RAAS (lisääntynyt angiotensiini II:n ja ACE2:n ilmentyminen), voi olla suurempi riski sairastua vakaviin patologioihin SARS-CoV-2-infektion seurauksena.

Terveillä aikuisilla ACE2:n ilmentyminen on vähäistä, ja ACE2:n ilmentyminen voi olla riippumaton COVID-19-riskin ja vaikeusasteen ennustaja, koska SARS-CoV-2 -virus hyödyntää ACE2:ta.

Naisilla on lisäksi korkeampi AT2R:n ilmentyminen kuin miehillä (koska ACE2 on X-kromosomissa), ja tämä saattaa heijastaa sitä, että COVID-19-infektiot ja komplikaatiot ovat yleensä yleisempiä miehillä.

ACE:n estäjät ja ARB-lääkkeet johtavat reniinin ja angiotensiini I:n pitoisuuksien lisääntymiseen (inaktiiviset) ja estävät angiotensiini I:n muuntumista II:ksi, mikä suojaa elimistöä angiotensiini II:n ja AT1R:n välisestä sitoutumisesta johtuvilta kielteisiltä vaikutuksilta (kuten käsiteltiin).

ARB-lääkkeet johtavat kuitenkin angiotensiini II:n pitoisuuksien lisääntymiseen. Tämä ohjataan sitten ACE2-modulaatioon ja AT2R-sitoutumiseen, jotta sillä olisi suojaavia vaikutuksia. Näin ollen ARB-lääkkeet saattavat olla ACE:n estäjiä parempia RAAS-reitin tasapainottamisessa. ARB-lääkkeitä on pidetty COVID-19:n terapeuttisena keinona.

Hoitamalla keuhkoahtaumatautipotilaita ARB-lääkkeillä voidaan pienentää kuolleisuutta ja vähentää mekaanisen ventilaation tarvetta. Lisäksi ARB-lääkitystä ennen keuhkokuumeen vuoksi tapahtuvaa sairaalahoitoa saavien kuolleisuus on pienentynyt verrattuna niihin, jotka eivät käytä ARB-lääkitystä.

Angiotensiini II -tasojen ja influenssakuolleisuuden ennusteen välillä on monia yhteyksiä, ja RAAS:n estäjiä (ARB-lääkkeitä) käyttävillä ei useinkaan tarvita intubaatiota viruspneumoniaa sairastavilla. Näin näyttäisi olevan myös COVID-19:n kohdalla, ja RAAS-lääkkeet saattavat olla suojaavia vähentämällä komplikaatioita ja sairaalahoidon tarvetta.

Vaikka ARB:iden tai ACEI:iden käyttömahdollisuutta COIVD-19:n hoidossa on vielä tarkasteltava ja tutkittava tarkemmin, Wangin ja muiden (2021) kaltaiset tutkimukset viittaavat siihen, että ACEI:iden ja ARB:iden käyttö on turvallista COVID-19:n aiheuttaman keuhkokuumeen hoidossa.

Uudemmat tutkimukset, kuten Lopesin ym. (2021) tekemä satunnaistettu kliininen tutkimus, ovat tulleet siihen tulokseen, että niiden, jotka jo käyttivät ACEI:itä tai ARB:itä ennen sairaalahoitoon pääsyä, ei pitäisi lopettaa ACEI:iden tai ARB:iden käyttöä, jos he joutuvat sairaalahoitoon lievän tai keskivaikeanasteisen COVID-19:n vuoksi.

Kiinnittääkseni yhteen COVID-19:n ja RAAS:n välisen yhteyden voidaan todeta, että SARS-CoV-2:n sitoutuminen ACE:een2:n avulla mahdollistaa sen tunkeutumisen hengitysteiden epiteelisoluihin. Normaalisti angiotensiini II:n sitoutuminen AT1R:ään aiheuttaa negatiivisia vaikutuksia, ja näitä vaikutuksia voidaan moduloida ACE2:n ja AT2R:n sitoutumisella.

SARS-CoV-2 kuitenkin vähentää ACE2:n ilmentymistä, mikä johtaa keuhkovaurioon tulehduskaskadin kautta. ACE:n estäjät ja ARB-lääkkeet voivat tasapainottaa RAAS-reittiä uudelleen niin, että ACE2:n toiminta suosii angiotensiini II:n negatiivisten vaikutusten vastustamista ja sen muuntamista keuhkoja suojaavaksi angiotensiini-(1-7:ksi).

Monilla ARB-lääkkeitä käyttävillä potilailla, joilla on virusperäinen keuhkokuume ja keuhkoahtaumatauti (COPD), ennuste on yleensä parempi kuin potilailla, joilla ei ole ARB-lääkkeitä – erityisesti sairaalahoidon ja kuolleisuuden osalta. Sanomattakin on selvää, että SARS-CoV-2:n ja ACE2:n vuorovaikutuksen välinen yhteys RAAS:n osana (RAAS-SCoV-akseli) on vielä huonosti ymmärretty ja vaatii tässä vaiheessa paljon lisätutkimuksia.

Yhteenveto

Yhteenvetona voidaan todeta, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS) on kriittinen säätelijä verenpaineessa (veren tilavuuden & ja & elektrolyyttitasapainon) sekä verisuonten sävy- & resistenssissä. Normaalisti reniini erittyy, jos verenpaine on liian alhainen, jolloin se aktivoi angiotensiini II:n nostamaan verenpainetta ja verisuoniresistanssia.

RAAS:n epänormaali aktivoituminen johtaa krooniseen verenpainetautiin, sydämen vajaatoimintaan ja munuaissairauksiin, ja se voi olla komplikaatioriskin ennustaja COVID-19:ssä. RAAS-reittiä estävät lääkkeet, kuten ACE:n estäjät ja ARB:t, ovat tehokkaita hoitoja verenpainetautiin ja sydämen vajaatoimintaan, ja ne voivat olla tärkeä vaihtoehto COVID-19-komplikaatioiden minimoimiseksi.

• Crowley & Coffman, 2012. Reniini-angiotensiinijärjestelmään liittyvät viimeaikaiset edistysaskeleet. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fysiologia, reniini-angiotensiinijärjestelmä. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. Understanding the Renin-Angiotensin-Aldosterone-SARS-CoV-Axis: A Comprehensive Review. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al., 2021. Angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjien ja angiotensiini ii -reseptorin salpaajien lopettamisen vs. jatkamisen vaikutus elossaolopäiviin ja sairaalasta poissaolopäiviin potilailla, jotka on otettu sairaalahoitoon covid-19:n vuoksi: S satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks ym. 2015. Klassinen reniini-angiotensiinijärjestelmä munuaisten fysiologiassa. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al., 2021. Angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACEI) tai angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) voivat olla turvallisia COVID-19-potilaille. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Reniini-angiotensiinijärjestelmä ja sydän- ja verisuonitoiminnot. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Kirjoittaja

Tohtori Osman Shabir

Osman on Sheffieldin yliopiston postdoc-tutkija, joka tutkii sydän- ja verisuonitautien (ateroskleroosin) vaikutusta neurovaskulaarisiin toimintoihin verisuoniperäisessä dementiassa ja Alzheimerin taudissa prekliinisillä malleilla ja neurokuvantamistekniikoilla. Hän työskentelee Sheffieldin lääketieteellisen tiedekunnan infektio-, immuniteetti- & sydän- ja verisuonitautien osastolla.

Sitaatit

.