Biomarkkeri voi selvittää, miten masennus imee motivaatiota

Tutkijat ovat tunnistaneet biomarkkereita – geenejä ja erityisiä aivopiirejä hiirissä – jotka liittyvät yleiseen masennusoireeseen: motivaation puutteeseen.

Löydös voi ohjata tutkimusta löytämään uusia tapoja diagnosoida ja mahdollisesti hoitaa motivaation puutteesta kärsiviä henkilöitä ja tuoda lähemmäksi täsmälääketieteen päivää masennuksen kaltaisten psykiatristen häiriöiden osalta.

Depressio on maailman yleisin mielenterveyden häiriö, johon sairastuu vuosittain noin 9 % Yhdysvaltain väestöstä, ja se on yksi tärkeimmistä työkyvyttömyyden syistä työpaikoilla.

Depression oireet voivat vaihdella merkittävästi potilaiden välillä, joilla on sama masennusdiagnoosi, ja oireiden ja hoitojen välisen yhteyden puuttuminen on yksi tärkeimmistä syistä siihen, että noin puolet masennusta sairastavista ihmisistä ei reagoi lääkitykseen tai muuhun terapiaan, ja että näiden lääkkeiden sivuvaikutukset ovat yleisiä.

”Jos meillä olisi biomarkkeri masennuksen tietyille oireille, voisimme yksinkertaisesti tehdä verikokeen tai kuvata aivot ja sen jälkeen yksilöidä potilaalle sopivan lääkityksen”, sanoo Stephan Lammel, Kalifornian yliopiston Berkeleyn molekyyli- ja solubiologian apulaisprofessori ja Neuron-lehdessä julkaistun löydöstä käsittelevän artikkelin vanhempi kirjoittaja. ”Se olisi ideaalitapaus, mutta olemme tällä hetkellä kaukana sellaisesta tilanteesta.”

Motivaation puute ja krooninen stressi

Nyt Lammel työryhmineen on ensimmäistä kertaa tunnistanut aivojen alueelta – lateraalisesta habeulasta – geenejä, jotka ovat vahvasti aktivoituneita eli säänneltyjä hiirissä, joiden motivaatio on heikentynyt kroonisen stressin seurauksena. Hiirillä tämä aivoalue ei liity muihin masennusoireisiin, kuten ahdistuneisuuteen ja anhedoniaan eli kyvyttömyyteen tuntea mielihyvää.

”Uskomme, että tutkimuksellamme on potentiaalia muuttaa sitä, miten perustutkijat tutkivat masennusta eläimillä, ja että kuvattu anatomisten, fysiologisten ja molekulaaristen biomarkkereiden yhdistelmä voi myös luoda perustan, jonka avulla voidaan ohjata seuraavan sukupolven masennuslääkkeiden kehittämistä, jotka räätälöidään tiettyihin depressio-oireisiin sopiviksi”, sanoo Lammel, joka työskenteli yhdessä ensimmäisenä kirjoittajana toimineen, jatko-opiskelijana olleen Ignas Cerniauskaksen kanssa.

Tutkijat työskentelevät masennuksen hiirimalleilla, jotka ovat olleet tämän häiriön perustutkimuksen tukipilareita viimeiset 60 vuotta. Hiirten asettaminen jatkuvaan stressiin tuottaa ainakin kolme yleistä ihmisen masennuksen oiretta – ahdistuneisuutta, motivaation puutetta ja mielihyvän menettämistä – joita tutkijat tutkivat yrittäessään ymmärtää ihmisillä.

Tähän asti tutkijat ovat kuitenkin etsineet vastauksia jättämällä huomiotta oireiden vaihtelevuuden ja sen sijaan luokittelemalla kaikki hiiret joko stressaantuneiksi (”masentuneiksi”) tai ei-stressaantuneiksi (”ei masentuneiksi”). Cerniauskas ja Lammel halusivat yrittää löytää muutoksia aivoissa, jotka liittyivät kuhunkin erityiseen oireeseen.

”Valitettavasti masennuksen hoito perustuu nykyisin usein arvauksiin. Mikään hoito ei toimi kaikille, eikä kenelläkään ole objektiivista tietoa siitä, miten masennuksen oireiden ja alatyyppien valtava vaihtelu voitaisiin erottaa toisistaan”, Lammel sanoo. ”Jos ymmärrämme erityisesti sitä, miten aivot muuttuvat niillä eläimillä, joilla on tietyn tyyppisiä oireita, voimme ehkä löytää keinon, jolla voimme nimenomaan kääntää nämä oireet päinvastaisiksi.”

Nollaus

Vastineena hiljattain tehtyyn pieneen kliiniseen tutkimukseen, jossa lääkärit stimuloivat lateraalista habeulaa sähköisesti ja havaitsivat oireiden paranevan masennuspotilailla, jotka olivat vastustuskykyisiä muille hoitomuodoille, Lammel ja Cerniauskas päättivät tutkia kyseistä aivoaluetta. Lateraalinen habeula on saanut viime vuosina yhä enemmän huomiota, osittain siksi, että se on yhteydessä aivojen dopamiini- ja serotoniinijärjestelmiin, joiden molempien tiedetään vaikuttavan masennukseen. Yleisimmät lääkkeet, joita lääkärit tällä hetkellä käyttävät masennuksen hoitoon, ovat serotoniinin takaisinoton estäjät (SRI), kuten Zoloft ja Prozac.

”Kroonisen stressin jälkeen lateraalisen habenulan solujen neuraalinen aktiivisuus lisääntyy – ne laukeavat enemmän, niistä tulee yliaktiivisia – ja havaitsimme, että tätä yliaktiivisuutta esiintyi vain hiirillä, jotka osoittivat hyvin voimakkaita puutteita motivoituneessa käyttäytymisessä, mutta ei eläimillä, jotka osoittivat ahdistuneisuutta, tai eläimillä, jotka osoittivat anhedoniaa”, Lammel sanoo.

Hänen ryhmänsä tunnisti sittemmin lateraalisen habenulan erityiset synapsit, solut ja piirit, joita krooninen stressi muuttaa näissä nimenomaisissa hiirissä, ja yhteistyössä Csaba Földyn ja Zürichin yliopiston kollegoiden kanssa he löysivät geenejä, jotka myös yli-ilmentyvät.

Lammel ja Cerniauskas työskentelevät parhaillaan yhdessä Földyn laboratorion kanssa CRISPR-Cas9:n avulla näiden geenien häiritsemiseksi tai täydelliseksi tyrmäämiseksi selvittääkseen, mitkä geenit ovat kriittisiä motivaation puutetta aiheuttavien lateraalisen habenulan solujen yliaktiivisuuden kannalta. Tämä voisi mahdollisesti johtaa lääkkeisiin, jotka puuttuvat näihin reitteihin, vähentävät lateraalisen habenulan solujen aktiivisuutta ja lisäävät motivaatiota.

He aikovat myös etsiä biomarkkereita muille masennuksen oireille, kuten ahdistuneisuudelle ja anhedonialle.

”Strategiamme, joka mielestämme kaikkien perustutkijoiden pitäisi omaksua, on siirtyä pois siitä, että masennusta ei enää pidettäisi yksittäisenä tai homogeenisena sairautena. Monet lääkärit näkevät masennuksen jo tällä tavoin, mikä osoittaa, että yhteistyö perustutkijoiden ja kliinisten tutkijoiden välillä on ratkaisevan tärkeää”, Lammel sanoo.

Yhteistyökumppanit ovat UC Berkeleystä, Zürichin yliopistosta ja UC San Diegosta. Rahoitus työhön saatiin National Institute on Mental Health -laitokselta, Hellman-säätiöltä, Whitehall-säätiöltä, Shurl ja Kay Curci -säätiöltä, Rita Allen -säätiöltä, Wayne ja Gladys Valley -säätiöltä sekä UC Regentsin nuoremman tiedekunnan apurahalta.