Yksi monista neurodegeneratiivisiin sairauksiin liittyvistä mysteereistä on se, miten ne voivat ilmetä niin monin eri tavoin. Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin (tunnetaan myös nimellä motoneuronisairaus) kaltaiset sairaudet määritellään kukin keskeisten hermostopoikkeavuuksien perusteella, mutta jokaisen sairastuneen aivot reagoivat niihin hieman eri tavalla. Vaikka kukin näistä sairauksista liittyy eri proteiinin epänormaaliin kertymiseen soluihin tai niiden ympärille, jotkin proteiinikertymät voivat aiheuttaa useamman kuin yhden hermoston rappeutumissairauden. Miten näin voi tapahtua? Nature-lehdessä julkaistussa artikkelissa Peng ja muut1 esittävät vakuuttavia todisteita siitä, että eri solutyypit keräävät rakenteellisesti erilaisia muotoja yhdestä proteiinista, α-synukleiinista. Muokkaamalla vioittuneen proteiinin 3D-arkkitehtuuria solutyyppi auttaa määrittämään syntyvän sairauden luonteen.
Useimmat normaalit proteiinit taittuvat tyypillisiin konformaatioihin, joita ohjaa vahvasti proteiinin aminohapposekvenssi. Mutta ikään liittyvissä neurodegeneratiivisissa tiloissa tietyt proteiinit taittuvat väärin ja saavat muut samantyyppiset proteiinit myös taittumaan väärin ja tarttumaan toisiinsa. Näin epänormaali molekyylirakenne leviää kiteytymistä muistuttavan prosessin avulla, jota kutsutaan proteiinien siemenaggregaatioksi2.
Yksi tällaiseksi proteiiniksi on valittu α-synukleiini. Normaalioloissa α-synukleiini sijaitsee pääasiassa hermopäätteissä. Joissakin tapauksissa proteiini kuitenkin muodostaa hermosolujen sisäisiä aggregaatteja, joita kutsutaan Lewyn kappaleiksi ja Lewyn neuriiteiksi – esimerkiksi Parkinsonin taudissa ja Lewyn kappaleiden dementiaksi kutsutussa tilassa, joista käytetään yhteisnimitystä Lewyn kappaleiden sairaudet (Lewy body diseases, LBD). Aggressiivisemmassa aivosairaudessa, jota kutsutaan monijärjestelmäatrofiaksi (MSA), vääristynyt α-synukleiini kerääntyy enimmäkseen hermosoluja tukeviin soluihin, joita kutsutaan oligodendrosyyteiksi3 , rykelmiksi, joita kutsutaan gliasytoplasman sulkeumiksi.
Miksi α-synukleiiniaggregaattien esiintyminen pääasiassa eri solutyypeissä MSA:ssa ja LBD:ssä on ollut epävarmaa. Se ei voi johtua aminohapposekvenssin eroista, koska α-synukleiini ei tyypillisesti ole mutaantunut kummankaan tilan yleisessä muodossa4,5. Aiemmat työt6 ovat kuitenkin osoittaneet, että poikkeava α-synukleiini LBD:ssä on rakenteellisesti ja toiminnallisesti erilainen kuin MSA:ssa. Näitä erilaisia molekyylitiloja kutsutaan proteiinikannoiksi7. Kun MSA-kanta ruiskutetaan alttiiden hiirten aivoihin, se aiheuttaa kuolemaan johtavan sairauden, joka muistuttaa ihmisen MSA:ta. Sitä vastoin LBD-kannan ruiskuttaminen ei aiheuta merkittäviä taudin oireita tässä mallissa8.
Peng ym. lähtivät tutkimaan syitä tämän α-synukleiinin tehoeron taustalla. Kirjoittajat vahvistivat ensin, että MSA:ta sairastavien ihmisten oligodendrosyyttien proteiiniaggregaatit eroavat konformaatioltaan LBD:tä sairastavien ihmisten hermosoluista. MSA:ssa muutamissa neuroneissa on α-synukleiiniaggregaatteja, mutta tutkijat havaitsivat, että näillä aggregaateilla on LBD-konformaatio – näin ollen nämä kaksi kantaa voivat asua samoissa aivoissa, vaikkakin eri solutyypeissä. Seuraavaksi tutkimusryhmä altisti viljellyt solut kummallekin kannalle ja havaitsi, että MSA:sta peräisin oleva α-synukleiini on noin 1 000 kertaa voimakkaampi aggregaation indusoimisessa kuin LBD:stä peräisin oleva proteiini.
Tekijät ruiskuttivat tämän jälkeen nämä kaksi aggregoitunutta α-synukleiinityyppiä (joita kutsuttiin siemeniksi) villiintyneiden hiirten aivoihin. Tämä in vivo -koe vahvisti, että MSA:sta peräisin olevat siemenet ovat paljon tehokkaampia kuin LBD:stä peräisin olevat siemenet aggregaation kylvämisessä. Siemenet kuitenkin käynnistivät aggregaation vain neuroneissa, eivät oligodendrosyyteissä.
Miksi näin voi olla? Oligodendrosyytit tuottavat normaalisti vain vähän, jos ollenkaan, α-synukleiinia9. Kirjoittajat muokkasivat siksi geneettisesti hiiret ilmentämään α-synukleiinia vain oligodendrosyyteissä. He havaitsivat, että α-synukleiinin aggregaatio voitiin indusoida näiden hiirten oligodendrosyyteihin käyttämällä joko MSA- tai LBD-kannan siemeniä – mutta jälleen kerran MSA-kanta oli paljon voimakkaampi. Tärkeää on, että syntyneet aggregaatit olivat aina MSA-kantaa riippumatta siitä, minkä tyyppistä siementä ruiskutettiin. Kun Peng et al. altistivat synteettistä, aggregoitumatonta α-synukleiinia solumateriaalille, joka oli eristetty repeytyneistä oligodendrosyyteistä tai neuroneista, oligodendrosyyttihomogenaatti aiheutti proteiinin aggregaation kantaan, jolla oli suurempi kylvövaikutus kuin neuronihomogenaatilla. Jotkin vielä tunnistamattomat tekijät oligodendrosyyteissä näyttävät siis ohjaavan MSA-kannan muodostumista.
Kokonaisuudessaan kirjoittajien kokeet osoittavat, että oligodendrosyytit tuottavat α-synukleiinin rakenteellista muunnosta, joka kylvää voimakkaasti aggregaatiota sekä oligodendrosyyteissä että neuroneissa. Solutyyppi vaikuttaa kuitenkin voimakkaasti muodostuvien aggregaattien molekyylikantaan: oligodendrosyytit tuottavat erityisesti MSA-kantaa, kun taas neuronit tuottavat ensisijaisesti LBD-kantaa (kuva 1). Kirjoittajat päättelevät, että solutyyppikohtaiset tekijät säätelevät poikkeavien α-synukleiiniaggregaattien molekyyliarkkitehtuuria ja erityisiä haitallisia ominaisuuksia. Lisäksi he esittävät, että MSA-kannan vankka kylvökyky vaikuttaa osaltaan MSA:n aggressiiviseen kliiniseen etenemiseen.
Kuva 1 | α-synukleiiniproteiinin erilaiset kannat. Parkinsonin taudissa ja Lewyn kappaleisiin perustuvassa dementiassa (joista käytetään yhteisnimitystä Lewyn kappaleiden taudit; LBD-taudit) α-synukleiinin vääristynyt muoto, jota kutsutaan LBD-kannaksi, aggregoituu pääasiassa neuroneihin muodostaen poikkeavia rakenteita, joita kutsutaan Lewyn kappaleiksi ja Lewyn neuriiteiksi (ei esitetty). Monijärjestelmäatrofiaksi (MSA) kutsutussa taudissa erilainen vääristynyt α-synukleiinikanta muodostaa aggregaatteja, joita kutsutaan gliasytoplasmisiksi sulkeumiksi (glial cytoplasmic inclusions, GCI), oligodendrosyyteissä, jotka ovat ei-neuronaalisia soluja, jotka normaalisti tuottavat hermosolujen ulkonemien rasvaeristettä. Peng ym.1 osoittavat, että erot näiden kahden solutyypin solunsisäisissä ympäristöissä ovat vastuussa näiden kahden kannan muodostumisesta.
Tunnustus siitä, että eri solut synnyttävät erilaisia tautia aiheuttavia proteiinikantoja, herättää runsaasti kysymyksiä. Erityisen hämmentävä ongelma on se, miten niin suuret määrät α-synukleiinia päätyvät MSA:ssa oligodendrosyytteihin, kun otetaan huomioon, että nämä solut eivät tuota proteiinia juurikaan9. Mahdollisia mekanismeja ovat esimerkiksi α-synukleiinin lisääntynyt oligodendrosyyttinen ilmentyminen tautitilanteessa tai neuroneista vapautuneen α-synukleiinin otto10.
MSA voi vaikuttaa eri aivojärjestelmiin sairastuneilla henkilöillä3. Pengin ja kollegoiden havainnot osoittavat solukoostumuksen mahdollisen roolin näissä eroissa, mutta mitkä muut tekijät voivat olla mukana? Ehkä α-synukleiinin aineenvaihdunta neuroneissa ja oligodendrosyyteissä vaihtelee eri aivoalueilla. Tai ehkä alueellinen alttius α-synukleiinin laskeutumiselle määräytyy pääasiassa sen mukaan, missä kylvö tapahtuu ensin. Kaksi muuta hermosoluja tukevaa solutyyppiä, astrosyytit ja mikroglia, ovat myös osallisina MSA:ssa, mutta niiden rooli taudissa on vielä määrittelemättä11. Lisäksi oligomeereiksi kutsuttujen pienten, myrkyllisten α-synukleiinikokoonpanojen12 , jotka saattavat vaikuttaa eri aivoalueilla kuin suuremmat aggregaatit, roolia on vielä tutkittava. Näiden kysymysten selvittäminen voisi parantaa ymmärrystämme paitsi α-synukleiinisairauksista myös muista neurodegeneratiivisista sairauksista, joihin liittyy proteiinien aggregaatiota.
Yhteenvetona voidaan todeta, että kirjoittajien työ korostaa solun koostumuksen ja proteiinien välistä vuorovaikutusta, joka voi aiheuttaa sairauksia. Niiden solukohtaisten tekijöiden tunnistaminen, jotka ajavat α-synukleiinin aggregoitumaan MSA-kannaksi, voisi paljastaa keinoja tämän heikentävän ja lopulta kuolemaan johtavan aivosairauden hoitoon. Pengin ja kollegoiden havainnot ovat myös hyödyllinen muistutus muiden kuin hermosolujen merkittävästä roolista sekä hermoston terveydessä että vajaatoiminnassa.