Clarice Starling, una joven aprendiz del FBI, recibe un encargo de Jack Crawford, el jefe de la división del FBI que elabora los perfiles psicológicos de los asesinos en serie. Starling debe presentar un cuestionario al brillante psiquiatra forense y asesino en serie caníbal, Hannibal Lecter. Lecter está cumpliendo nueve cadenas perpetuas consecutivas en una institución mental de Maryland por una serie de asesinatos.
La verdadera intención de Crawford, sin embargo, es tratar de solicitar la ayuda de Lecter en la búsqueda de un asesino en serie apodado «Buffalo Bill», cuyo modus operandi consiste en secuestrar a mujeres con sobrepeso, hacerlas pasar hambre hasta dos semanas, matarlas y despellejarlas, y arrojar los restos a los ríos cercanos. El apodo fue puesto por Homicidios de Kansas City como una broma de mal gusto porque «le gusta despellejar sus jorobas». A lo largo de la investigación, Starling vuelve periódicamente a Lecter en busca de información, y ambos forman una extraña relación en la que él le ofrece crípticas pistas a cambio de información sobre su problemática y sombría infancia como huérfana.
Cuando la sexta víctima de Bill es encontrada en Virginia Occidental, Starling ayuda a Crawford a realizar la autopsia. Starling encuentra una pupa en la garganta de la víctima y, tal como predijo Lecter, le han arrancado el cuero cabelludo. También se han extraído parches triangulares de piel de sus hombros. Además, los informes de la autopsia indican que Bill la había matado a los cuatro días de su captura, mucho más rápido que sus anteriores víctimas. Starling lleva la pupa al Smithsonian, donde se identifica inicialmente como la polilla negra de la bruja, una especie que no se da de forma natural en el lugar donde se encontró a la víctima, aunque más tarde se identifica como la polilla de la cabeza de la muerte, una especie aún más exótica que tendría que ser criada en cautividad a partir de huevos importados.
A partir de la predicción de Lecter, Starling cree que sabe quién es realmente Buffalo Bill. Le pregunta a Crawford por qué fue enviada a pescar información sobre Buffalo Bill sin que le dijeran que lo estaba haciendo; Crawford afirma que si hubiera tenido una agenda, Lecter lo habría intuido y nunca habría hablado.
En Tennessee, Catherine Baker Martin, hija de la senadora Ruth Martin, es secuestrada. A las seis horas, su blusa es encontrada en la carretera, cortada por la espalda: La tarjeta de visita de Buffalo Bill. La atrapa en un oubliette y comienza a matarla de hambre. Crawford es informado de que nada menos que el Presidente de los Estados Unidos ha expresado un «intenso interés» en el caso, y que es preferible un rescate exitoso. Crawford calcula que tienen tres días antes de que Catherine sea asesinada. Starling es enviada a Lecter con la oferta de un trato: si ayuda en el rescate de Catherine y la captura de Buffalo Bill, será trasladado fuera del manicomio, algo que ha anhelado continuamente. Lecter expresa su escepticismo ante la autenticidad de la oferta, pero no cree que Starling le mienta intencionadamente.
Después de que Starling se vaya, Lecter rememora el pasado, recordando una conversación con Benjamin Raspail, un antiguo paciente al que acabó asesinando. Durante las sesiones de terapia, Raspail le habló a Lecter de un antiguo amante, Jame Gumb: Después de que Raspail dejara a Gumb y comenzara a salir con un marinero llamado Klaus, Gumb se puso celoso y asesinó a Klaus, utilizando su piel para hacer un delantal. Raspail también reveló que Gumb tuvo una epifanía al ver la eclosión de una mariposa.
Las cavilaciones de Lecter se ven interrumpidas cuando interviene el doctor Frederick Chilton, administrador del manicomio y autodenominado némesis de Lecter. Un dispositivo de escucha le permitió grabar la oferta de Starling, y Chilton ha descubierto que el trato de Crawford es una mentira. Ofrece uno propio: Si Lecter revela la identidad de Buffalo Bill, conseguirá efectivamente un traslado a otro manicomio, pero sólo si Chilton obtiene el crédito por haberle sacado la información. Lecter acepta, pero insiste en que se le permita dar la información al senador Martin en persona, en Tennessee. Sin que Chilton lo sepa, Lecter ha reunido en secreto los ingredientes para una improvisada ganzúa para esposas, que deduce que será útil en algún momento del viaje.
En Tennessee, Lecter juguetea brevemente con la senadora Martin, disfrutando de la angustia de la mujer, pero finalmente le da información sobre Buffalo Bill: se llama William «Billy» Rubin, y ha padecido «carbunco del marfil del elefante», una enfermedad de los cuchilleros. También proporciona una descripción física precisa. El nombre, sin embargo, es una pista falsa: la bilirrubina es un pigmento de la bilis humana y uno de los principales agentes colorantes de las heces humanas, que el laboratorio forense compara con el color del pelo de Chilton.
Starling intenta por última vez obtener información de Lecter mientras éste se encuentra bajo custodia policial. Él ofrece una última pista – «codiciamos lo que vemos cada día»- y exige escuchar su peor recuerdo. Starling revela que, tras la muerte de su padre, fue enviada a vivir con un primo en un rancho de ovejas y caballos. Una noche, descubrió al granjero sacrificando los corderos de primavera, y huyó aterrorizada con una yegua también destinada al matadero a la que llamó Hannah. El granjero la atrapó y la envió a un orfanato, donde pasó el resto de su infancia. Lecter, viendo el paralelismo entre los corderos indefensos y la también indefensa Catherine, le agradece su franqueza, y ambos comparten un breve momento de conexión antes de que Chilton la obligue a marcharse. Poco después, Lecter escapa matando y destripando a sus guardias, utilizando una de sus caras como máscara para engañar a los paramédicos.
Starling continúa su búsqueda de Buffalo Bill, deduciendo que conocía a su primera víctima, Fredrica Bimmel, de la vida cotidiana. Visita la casa de la familia de Fredrica y descubre que tanto ella como Buffalo Bill eran sastres consumados y que está matando a las mujeres para hacerse un «traje», habiendo llegado a creer que era transexual pero que se le consideraba demasiado loco para solicitar un cambio de sexo. Al sondear a los socios conocidos de Bimmel, acaba en la casa de un tal Jame Gumb, modista y marroquinero. Al espiar una polilla de la muerte en su casa, sabe a quién ha encontrado; sin embargo, Gumb se escapa a su sótano. Starling, armada sólo con un revólver pero consciente de que pedir refuerzos supondrá la muerte de Catherine, lo sigue y lo mata tras una larga persecución. Catherine es devuelta a su familia físicamente ilesa.
Lecter escribe entonces una carta de felicitación a Starling, en la que espera que «los corderos hayan dejado de gritar» e indica que no tiene planes de perseguirla. También predice correctamente que salvar a Catherine Martin puede haber concedido a Clarice un cierto alivio, pero que el silencio nunca será eterno, anunciando sus motivos para continuar su carrera en el FBI. La novela termina con Clarice durmiendo tranquilamente «en el silencio de los corderos».