Werdnig-Hoffmann-Krankheit

Synonyme: spinale Muskelatrophie Typ 1, infantile spinale Muskelatrophie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung, die durch die Degeneration von Alpha-Motorneuronen im Rückenmark gekennzeichnet ist und zu einer fortschreitenden proximalen Muskelschwäche und Lähmung führt.

Die Werdnig-Hoffmann-Krankheit ist eine Form der SMA und wird auch als SMA Typ 1 (SMA1) bezeichnet. Sie tritt bei Säuglingen auf. Es handelt sich um eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch die Degeneration der Vorderhornzellen gekennzeichnet ist und zu einer ausgeprägten symmetrischen Schwäche und einem Schwund der willkürlichen Muskulatur führt.

Die Werdnig-Hoffmann-Krankheit beschreibt eine Untergruppe der SMA und zeichnet sich durch folgende Merkmale aus:

• Alter bei Auftreten (vor 6 Monaten).
• Schweregrad (Tod durch Atemversagen, typischerweise im Alter von 2 Jahren).

Patienten mit anderen Formen der SMA – SMA Typ 2 (Dubowitz-Syndrom – SMA2) und SMA Typ 3 (Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit – SMA3) – haben einen späteren Beginn der Symptome und ein langsameres Fortschreiten der Muskelschwäche und der Atemsymptome.

Epidemiologie

Die geschätzte Inzidenz der SMA liegt bei 1 von 6.000 bis 1 von 10.000 Lebendgeburten und die Trägerfrequenz bei 1/40-1/60. Die Werdnig-Hoffmann-Krankheit (SMA1) ist die schwerste und häufigste Form der SMA und macht etwa 50 % der Patienten aus, bei denen SMA diagnostiziert wird.

Ätiologie

Bei 93 % aller SMA-Patienten fehlt das Gen für das überlebende Motoneuron 1 (SMN1), und in 50 % der Fälle fehlen auch beide Homologe des benachbarten Gens, des neuronalen Apoptose-Inhibitorproteins (NAIP).

Vorstellung

Klassischerweise treten bei Säuglingen mit SMA1 die ersten klinischen Anzeichen vor dem sechsten Lebensmonat auf, und sie erlangen nie die Fähigkeit, ohne Unterstützung zu sitzen.

Alle Kinder mit SMA1 zeigen eine Kombination aus schwerer Hypotonie und Schwäche, wobei die Gesichtsmuskeln verschont bleiben, immer in Verbindung mit einem typischen Atemmuster. Die Schwäche ist in der Regel symmetrisch und eher proximal als distal, wobei die unteren Gliedmaßen im Allgemeinen schwächer sind als die oberen. Tiefe Sehnenreflexe fehlen oder sind vermindert, die Sensibilität ist jedoch erhalten.

Bei den schwersten Formen deuten verminderte intrauterine Bewegungen auf einen pränatalen Ausbruch der Krankheit hin, die bei der Geburt mit schwerer Schwäche und Gelenkkontrakturen auftritt (diese Form wurde als SMN0 bezeichnet).

Einige dieser Kinder können auch angeborene Knochenbrüche und extrem dünne Rippen aufweisen. Das verschonte Zwerchfell führt in Verbindung mit einer geschwächten Zwischenrippenmuskulatur zu einer paradoxen Atmung.

Die Beteiligung der bulbären motorischen Neuronen führt häufig zu einer Faszikulation der Zunge, schlechtem Saugen und im Laufe der Zeit zu zunehmenden Schluck- und Fütterungsproblemen. Aspirationspneumonie ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität.

Es gibt Hinweise darauf, dass einige Fälle mit schwerer SMA1 (die im Allgemeinen eine Kopie von SMN2 tragen) Herzfehler haben, meist Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte und eine mögliche Beteiligung des autonomen Systems, die für Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Tod verantwortlich sein kann.

Bei SMA1 können mindestens drei klinische Untergruppen nach dem Schweregrad der klinischen Anzeichen definiert werden:

1. Schwere Schwäche seit der Geburt/Neonatalperiode – Kopfkontrolle wird nie erreicht.
2. Beginn der Schwäche nach der Neonatalperiode, aber im Allgemeinen innerhalb von zwei Monaten – Kopfkontrolle wird nie erreicht.
3. Beginn der Schwäche nach der Neonatalperiode, aber Kopfkontrolle wird erreicht. Einige dieser Kinder können mit Unterstützung sitzen.

Differenzialdiagnose

Einschließlich:

• Amyotrophe Lateralsklerose.
• Kongenitale myotone Dystrophie.
• Kongenitale Myopathien.
• Kongenitale und neonatale Myasthenia gravis.
• Metabolische Störungen.
• Arthrogryposis multiplex congenita.

Untersuchungen

Diese können umfassen:

• Kreatinkinasewerte im Serum – sie sind in der Regel normal, können aber erhöht sein.
• Genetische Untersuchungen.
• Elektromyogramm (EMG) – kann bei jungen Säuglingen schwierig zu interpretieren sein – kann Hinweise auf Denervierung und Reinnervation mit normalen Leitungsgeschwindigkeiten zeigen.
• Muskelbiopsie.

Diagnoseverzögerungen sind bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie häufig.

Ein universelles pränatales Screening auf SMA ist nicht kosteneffektiv. SMA-Tests können jedoch eine kosteneffektive Strategie für Bevölkerungsgruppen mit hohem Risiko sein, z. B. für diejenigen mit einer familiären Vorgeschichte.

Behandlung

Es gibt noch keine spezifische Therapie für die Behandlung der Werdnig-Hoffmann-Krankheit. Die Behandlung ist nicht krankheitsmodifizierend. Betroffene Kinder sollten von einem multidisziplinären Team betreut werden, das sich auf die Behandlung von SMA1 spezialisiert hat.

Nichtmedikamentöse Behandlung

• Unterstützung für die Familie während der gesamten Lebenszeit des Kindes und darüber hinaus. Der Kontakt zu anderen betroffenen Familien kann hilfreich sein. Kinderhospize können den betroffenen Familien Freundschaft und Erholung bieten.
• Das Kind kann von Physiotherapie und Atemunterstützung zur Linderung der Symptome profitieren. Wie aggressiv die Atmungsunterstützung sein sollte, ist umstritten: Die Meinungen und Praktiken reichen vom Verzicht auf Atmungsunterstützung bis hin zur Tracheostomie und langfristiger invasiver Beatmung. Andere nehmen eine mittlere Position ein und schlagen Maßnahmen wie die nicht-invasive Beatmung vor. Die Entscheidung darüber, was im Interesse des Kindes, der Familie und der Gesellschaft ist, stellt ein großes ethisches Dilemma dar. Die Familien müssen in diese Entscheidungen einbezogen und dabei unterstützt werden, die langfristigen Auswirkungen der Beatmung zu verstehen.
• Bei diesen Kindern ist nur die Motorik beeinträchtigt. Sinneswahrnehmungen und Intellekt sind normal, so dass die Förderung von Körperkontakt und Interaktion wichtig für das Wohlbefinden des Kindes und der Eltern ist.

Medikamente

Die Werdnig-Hoffmann-Krankheit ist eine seltene Krankheit. Die Molekulargenetik bietet jedoch potenzielle Angriffspunkte für eine medikamentöse Therapie und die Hoffnung auf eine Gentherapie. Ein Netzwerk für klinische Studien wird derzeit aufgebaut.

Komplikationen

• Progressive Kyphoskoliose.
• Gedeihstörung.
• Schluckstörungen und Fütterungsprobleme.
• Verstopfung.
• Gelenkkontrakturen.
• Häufigkeit von pathologischen Frakturen und Hyperkalzämie.
• Lungenentzündung.
• Atemversagen.

Prognose

Die Aussichten für Kinder mit Morbus Werdnig-Hoffmann sind sehr schlecht:

• Wenn keine Intervention erfolgt, überleben Kinder mit Morbus Werdnig-Hoffmann in der Regel nicht länger als die ersten zwei Jahre.
• Die Prognose für einzelne Kinder ist jedoch schwierig – in mehreren Studien wurden einzelne Fälle genannt, bei denen Kinder bereits vor dem Alter von 6 Monaten erste Symptome zeigten und erst nach Jahren eine Ateminsuffizienz entwickelten. Die genetische Grundlage dieser phänotypischen Variabilität ist nicht bekannt.
• Nicht-invasive Atemunterstützung und eine rasche Behandlung von Atemwegskomplikationen scheinen ebenfalls das Überleben zu verlängern, den Krankheitsverlauf aber nicht zu verändern.

Vorbeugung

Eltern sollten sich genetisch beraten lassen, bevor sie eine weitere Schwangerschaft in Betracht ziehen. Pränatale Tests sind seit 1998 für Familien verfügbar, die ein betroffenes Kind haben.