Spät einsetzende atypische Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration

Abstract

Einführung. Die Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN) ist eine seltene genetische Erkrankung und eine Form der Neurodegeneration mit Eisenanreicherung im Gehirn (NBIA). Sie beginnt meist in den ersten beiden Lebensjahrzehnten, sollte aber bei der Differentialdiagnose von Patienten jeden Alters mit einer atypischen progressiven extrapyramidalen Störung und kognitiven Beeinträchtigung in Betracht gezogen werden. Es sind nur wenige Fälle im späten Erwachsenenalter bekannt. Fallbericht. Eine 50-jährige Frau stellte sich mit einer Anamnese progressiver Dysarthrie und Dysphagie vor, die auf eine orolinguale Dystonie zurückzuführen war. Die Erstuntersuchung war normal. Eine Familienanamnese lag nicht vor. Nach den ersten Symptomen traten Blepharospasmus, zervikale Dystonie, Parkinsonismus und kognitive Beeinträchtigungen auf. Eine MRT-Untersuchung vier Jahre nach der Vorstellung zeigte das diagnostische Tigerauge-Zeichen. Genetische Tests bestätigten eine homozygote Missense-Mutation, die mit der Diagnose PKAN übereinstimmt. Schlussfolgerung. Obwohl es sich bei PKAN um eine seltene genetische Störung handelt, die meist im Kindesalter auftritt, sollte sie bei erwachsenen Patienten mit einer Vorgeschichte von progressiver fokaler Dystonie oder atypischem Parkinsonismus in Betracht gezogen werden. Da die Röntgenbefunde recht charakteristisch sind, sollte ein Gentest durchgeführt werden, wenn die MRT Hinweise auf eine Eisenanreicherung zeigt. Optimale Behandlungsstrategien sind nicht bekannt, und zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten die Therapien auf die spezifischen Manifestationen der Krankheit ausgerichtet werden.

1. Einleitung

Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN) ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die meist in den ersten beiden Lebensjahrzehnten mit progressiven extrapyramidalen Manifestationen beginnt. Sie gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen, die unter dem Oberbegriff Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (NBIA) zusammengefasst werden. Ursprünglich wurde es Hallervorden-Spatz-Syndrom (HSS) genannt, nach den beiden deutschen Pathologen, die erstmals Beschreibungen einer fortschreitenden extrapyramidalen Störung veröffentlichten, die mit pathologischen Eisenablagerungen im Globus pallidus und in der Substantia nigra pars reticulata einhergeht. 2003 wurde es dann in NBIA umbenannt, um die Störung von den Gräueltaten während des Zweiten Weltkriegs abzugrenzen. Mit der Entdeckung der ersten genetischen Mutation im Pantothenatkinase-2-Gen (PANK2) im Jahr 2001 wurden NBIA-Patienten mit dieser Mutation unter dem neuen Begriff Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN) zusammengefasst. NBIA umfasst nun (a) PKAN (auch NBIA1 genannt), die durch Mutationen im PANK2-Gen verursacht wird, (b) PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration (PLAN, NBIA2) aufgrund von Mutationen der Phospholipase A2, (c) Neuroferritinopathie aufgrund von Mutationen im Ferritin light chain (FTL)-Gen, (d) Aceruloplasminämie aufgrund einer Mutation im Ceruloplasmin-Gen und (e) sporadische Fälle von NBIA, bei denen der genetische Hintergrund nicht identifiziert wurde. PKAN gilt als die häufigste Form von NBIA und macht mehr als 50 % der NBIA-Fälle aus. PKAN und PLAN treten typischerweise in der Kindheit auf, während Aceruloplasminämie und Neuroferritinopathie typischerweise in höherem Alter, im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt, auftreten. Hier wird eine Patientin beschrieben, die sich in ihrem späten fünften Lebensjahrzehnt mit Symptomen einer NBIA-Erkrankung aus der Kindheit vorstellte.

2. Fallbericht

Eine 50-jährige Frau wurde zur neurologischen Untersuchung überwiesen, nachdem sie seit zwei Jahren eine progressive Dysarthrie und Dysphagie hatte. Zwei Jahre nach Beginn der Symptome war sie nicht mehr in der Lage, in der Kirche zu singen, ihre Sprache war schwer zu verstehen, sie hatte Schwierigkeiten beim Essen und klagte über Schmerzen im Hals. Es gab keine Anamnese eines Kopftraumas, keine Familienanamnese von Bewegungsstörungen und keine Blutsverwandtschaftsgeschichte. Bei der Untersuchung zeigte die Patientin unwillkürliche Drehbewegungen der Zunge im Sinne einer orolingualen Dystonie. Die Laboruntersuchung ergab normale Serumkupfer-, Ceruloplasmin- und Ferritinwerte, und in einem Blutausstrich wurden keine Akanthozyten gefunden. Die anfängliche Neurobildgebung zeigte keine Anomalien. Die Patientin wurde auf Trihexyphenidyl, Diazepam und Carbidopa/Levodopa eingestellt, die alle nur minimale Linderung brachten. Mit Botulinumtoxin-A-Injektionen konnte die orolinguale Dystonie so weit behandelt werden, dass sie zwei Monate lang mit minimalen Schwierigkeiten essen und singen konnte. Drei Jahre nach den ersten Symptomen entwickelte sie einen Blepharospasmus und eine zervikale Dystonie, auf die ein Jahr später das Auftreten eines progressiven und symmetrischen Parkinsonismus folgte. Bei der Untersuchung wurde auch eine leichte kognitive Beeinträchtigung festgestellt. Aufgrund der fortschreitenden Symptome wurde eine MRT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt, die beidseitige und symmetrische T2-gewichtete Hypodensitäten im Globus pallidus mit einem medialen Bereich der Hyperintensität zeigte, der mit dem „Auge des Tigers“-Zeichen übereinstimmt (siehe Abbildung 1). Dieser neue bildgebende Befund veranlasste eine Überweisung zu einem Gentest im Alter von 54 Jahren, bei dem eine bekannte homozygote pathogene Mutation (881A>T/p.N294I) festgestellt wurde, die die Diagnose PKAN bestätigte.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Diskussion

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn (NBIA) ist ein Überbegriff für eine Gruppe von Erkrankungen, die mit einem progressiven extrapyramidalen Syndrom einhergehen, das mit einer abnormen Eisenakkumulation im Gehirn, insbesondere in den Basalganglien, verbunden ist. Das wichtigste Syndrom unter den NBIA-Erkrankungen ist die PKAN, die mehr als die Hälfte der NBIA-Fälle ausmacht.

Anhand der klinischen Merkmale lässt sich die PKAN einteilen (Tabelle 1) in (a) die klassische PKAN mit Beginn im ersten Jahrzehnt und einem relativ raschen und progressiven Verlauf, der zehn bis fünfzehn Jahre nach Beginn zum Verlust der Unabhängigkeit führt, oder (b) die atypische PKAN mit Beginn im zweiten oder dritten Jahrzehnt und einem langsameren Krankheitsverlauf, der bis zu 40 Jahre dauern kann. Bei beiden Formen sind fokale Dystonien ein häufiges und auffälliges Merkmal. Kinder mit der klassischen Form zeigen häufig einen ungeschickten Gang aufgrund von Dystonien der Gliedmaßen. Etwa zwei Drittel der Kinder mit klassischer PKAN entwickeln im Frühstadium der Erkrankung auch eine pigmentäre Retinopathie, die zur Erblindung führen kann. Mit dem Fortschreiten der Krankheit werden kortikospinale Anzeichen wie Spastik, Hyperreflexie und Plantarstreckzehen für die Diagnose hilfreich. Die orolinguale Dystonie, die zu Dysarthrie und Dysphagie führt, kann bei beiden Formen auftreten, ist aber ein häufiges Merkmal bei atypischen Patienten. Psychiatrische Symptome treten häufig bei der atypischen Form auf und können oft schon vor den motorischen Merkmalen auftreten, z. B. in Form von Depressionen, Angstzuständen, emotionaler Labilität, Zwangsneurosen oder Psychosen. Eine fortschreitende kognitive Beeinträchtigung tritt bei beiden Formen gleichzeitig auf. Es wurde eine begrenzte Anzahl von Berichten über PANK2-Mutations-positive Fälle im späten Erwachsenenalter veröffentlicht (siehe Tabelle 2). Soweit uns bekannt ist, ist unser Patient der älteste Fall mit dieser Mutation, über den berichtet wurde.

Die meisten Fälle von PKAN weisen einen charakteristischen MR-Bildgebungsbefund auf, der als Tigerauge bekannt ist (siehe Abbildung 1). Die abnormale Eisenanreicherung zeigt sich als diffuse und bilaterale niedrige T2-gewichtete Signalintensität im Globus pallidus (internes und externes Segment), die einen zentralen Bereich mit hoher T2-gewichteter Signalintensität im anteromedialen Globus pallidus umgibt, der einem neuronalen Verlust und einer Gliose entspricht und das Bild eines Tigerauges erzeugt. MRT-Anomalien können bei mutationspositiven Patienten frühzeitig festgestellt werden, können aber manchmal hinter den klinischen Symptomen zurückbleiben und, wie in unserem beschriebenen Fall, bei der ersten Bildgebung nicht gesehen werden. Die zentrale T2-Hyperintensität kann vorübergehend sein und mit der Zeit abklingen, während Anzeichen für eine Eisenakkumulation, die sich als diffuses niedriges T2-Signal im Globus pallidus zeigt, später auftreten und nicht abklingen. Früher ging man davon aus, dass das Tigerauge eins zu eins mit dem Vorhandensein einer positiven PANK2-Mutation korreliert, aber in letzter Zeit wurden mehrere PANK2-negative Tigeraugen-Fälle gemeldet, bei denen es sich meist um spät auftretende oder atypische Fälle handelte. Daher kann der Nachweis einer Eisenakkumulation im Gehirn als Indikation für einen Gentest angesehen werden.

PKAN ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Pantothenatkinase-2-Gen (PANK2) auf Chromosom 20 verursacht wird. Es wurden zahlreiche Mutationen im PANK2-Gen identifiziert. Homozygote Null-Mutationen (die zu einer Abschnürung des Proteins führen) führen zu einer klassischen, früh einsetzenden Krankheit mit raschem Fortschreiten, während Missense-Mutationen, die wahrscheinlich zu einer Teilfunktion des Enzyms führen, mit einer atypischen, spät einsetzenden Krankheit und einem langsameren Fortschreiten in Verbindung gebracht wurden. Der Mechanismus, durch den PANK2-Genmutationen eine abnorme Eisenakkumulation und Neurodegeneration verursachen, ist unklar. PANK2 ist hauptsächlich in den Mitochondrien angesiedelt, und sein Proteinprodukt katalysiert die Phosphorylierung von Pantothenat (Vitamin B5) zu Phosphopantothenat, dem ersten und ratenbegrenzenden Schritt der Coenzym-A-Biosynthese. Coenzym A ist ein wesentlicher Cofaktor in verschiedenen Stoffwechselwegen, darunter der Zitronensäurezyklus, die Steroid- und Häm-Biosynthese, der Aminosäurestoffwechsel und die Beta-Oxidation von Fettsäuren. Die Erstellung von Stoffwechselprofilen bei Patienten mit PKAN zeigt eine mitochondriale Dysfunktion mit einem erhöhten Laktat/Pyruvat-Verhältnis und einem Mangel an Fettsäuren, die für die Zellmembransynthese erforderlich sind. Erhöhte Cysteinspiegel, die normalerweise mit Phosphopantothenat konjugieren, wurden bei PKAN-Patienten ebenfalls beobachtet und können Eisen chelatieren und zur Bildung freier Radikale führen. Tiermodelle für PANK2-Mangel, PANK2-Knock-out-Mäuse und ein Drosophila-Fruchtfliegenmodell haben das klinische Syndrom beim Menschen nicht reproduzieren können. Im Gegensatz dazu führten sowohl Pank2-Mutanten als auch Wildtyp-Mäuse, die mit Pantothenat (Vitamin B5) gefüttert wurden, zu einer fortschreitenden Bewegungsstörung bei Wildtyp-Mäusen und einem frühen Tod bei PANK2-Mutanten, was auf die Bedeutung des Pantothenat-Stoffwechsels bei PKAN hinweist.

Die derzeitige Behandlung aller NBIA-Störungen besteht in einer symptomatischen Linderung. Anticholinergische Medikamente wie Trihexyphenidyl und Benztropin helfen, Steifheit, Dystonie und Tremor zu reduzieren. Baclofen, sowohl oral als auch intrathekal, ist hilfreich bei der Behandlung von Spastizität. Dopaminerge Medikamente können bei gleichzeitigem Parkinsonismus hilfreich sein. Benzodiazepine können bei der Behandlung von Chorea, Tremor und Spastik hilfreich sein. Es gibt keine vergleichenden Daten über die Wirksamkeit dieser Mittel. Da Dystonie ein auffälliges Merkmal ist, sind Injektionen von Botulinumtoxin A möglicherweise die wirksamste Behandlung. Die Tiefenhirnstimulation (DBS) des Globus pallidus kann eine gewisse Linderung bringen. In mehreren Fallberichten und Fallserien wurden Verbesserungen beim Sprechen, Schreiben, Gehen und in globalen Skalen der motorischen Funktion festgestellt, und in einem einzigen Fallbericht wurde ein langfristiger Nutzen nachgewiesen. Deferipron, ein Eisenchelatbildner, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet, wurde in einer kleinen, unverblindeten Pilotstudie an vier Patienten mit PKAN untersucht und zeigte bei zwei Patienten eine verringerte Eisenanreicherung im MRT und bei drei Patienten eine leichte bis mäßige Verbesserung der motorischen Funktionen. Eine weitere kleine Pilotstudie mit Deferipron bei neun PKAN-Patienten zeigte eine signifikante Verringerung der Eisenanreicherung im MRT, aber keine signifikante klinische Verbesserung oder Verbesserung der Lebensqualität. Weitere Studien mit Deferipron sind geplant.

4. Schlussfolgerung

Wir berichten über den Fall einer Frau, die im Alter von 48 Jahren eine orolinguale Dystonie entwickelte, gefolgt vom Auftreten von Blepharospasmus, zervikaler Dystonie, Parkinsonismus und leichten kognitiven Beeinträchtigungen. Die MRT zeigte das diagnostische „Auge-des-Tigers“-Zeichen, und ein Gentest bestätigte eine homozygote Missense-Mutation, die die Diagnose PKAN bestätigte. PKAN ist eine seltene genetische Störung, die am häufigsten im Kindes- und Jugendalter auftritt, aber bei erwachsenen Patienten mit einem progressiven extrapyramidalen Syndrom in der Anamnese differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden sollte. Da die Röntgenbefunde bei dieser Krankheit recht charakteristisch sind, sollte ein Gentest durchgeführt werden, wenn die MRT Hinweise auf eine Eisenanreicherung zeigt. Optimale Behandlungsstrategien sind nicht bekannt, und zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten die Therapien auf die spezifischen Manifestationen der Krankheit ausgerichtet werden.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass es keinen Interessenkonflikt gibt.