Eine Literaturrecherche ergab 16 Berichte, von denen vollständige Kopien erhalten und gelesen wurden. Davon wurden 10 ausgeschlossen (supplementary file 2), weil sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten. Bei einer Reihe dieser Berichte handelte es sich um Übersichtsarbeiten oder andere Artikel mit klinischen Informationen, die in anderen Veröffentlichungen wiederholt wurden, jedoch immer mit Quellenangabe. Wenn Informationen über dieselben Patienten in doppelten Berichten vorlagen, wurden die Studien mit den vollständigsten klinischen Informationen herangezogen.
Details zu den sechs eingeschlossenen Studien finden sich in der Zusatzdatei 3. Alle sechs Studien wurden im Rahmen der häuslichen Verabreichung nach anfänglicher professioneller Untersuchung und Beratung durchgeführt. In fünf der Studien war ausdrücklich festgelegt, dass innerhalb von mindestens vier Wochen nach Studienbeginn keine andere Behandlung erlaubt war. Die Warzen befanden sich bei Frauen vorwiegend an der Vulva oder der Perianalregion und bei Männern am Penis oder der Perianalregion. Fünf Studien wurden in Nordamerika oder im Vereinigten Königreich durchgeführt, wobei eine 5%ige oder 1%ige Imiquimod-Creme (Aldara, 3M Pharmaceuticals) verwendet wurde, und eine Studie wurde in Pakistan mit einer vor Ort hergestellten 2%igen Creme durchgeführt. Die letztgenannte Studie wurde aufgenommen, obwohl die Formulierung oder die Art des verwendeten Mittels unklar war (dem Titel des Artikels zufolge wurde ein Imiquimod-Analogon verwendet). Vorrangig sollte jedoch eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt werden, insbesondere in Bezug auf die Dosis. In vier Studien wurde die Creme dreimal wöchentlich für 6 bis 10 Stunden über Nacht aufgetragen, in einer Studie dreimal wöchentlich für 24 Stunden und in einer weiteren (2 %ige Creme) zweimal täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einer zweitägigen Ruhepause vor einer erneuten Behandlung. Die Behandlungsdauer betrug überwiegend 16 Wochen (in einer Studie 8 Wochen mit einer Anwendungsdauer von jeweils 24 Stunden), mit einer weiteren Nachbeobachtungszeit von 10 bis 16 Wochen zur Überprüfung des Wiederauftretens der Krankheit.
Alle Studien wurden als randomisiert und doppelblind beschrieben. In keiner Studie wurde das Randomisierungsverfahren beschrieben, und in zwei Studien wurde angegeben, dass Behandlung und Placebo visuell identisch waren. In allen Studien wurden die Anzahl der Studienabbrüche und die Gründe für diese Abbrüche angemessen beschrieben. Die Qualitätsbewertung lag daher bei vier Studien bei 3 und bei zwei Studien bei 4 (Supplementary File 3), bei einer maximal möglichen Bewertung von 5 und einer minimal möglichen Bewertung von 1.
Alle Studien beschrieben die diagnostischen Verfahren zur Diagnose von Genitalwarzen. Dabei handelte es sich in der Regel (vier von fünf Studien) um eine Kombination aus klinischer Untersuchung, ergänzt durch Biopsie und Histologie. In einer Studie wurden genetische Verfahren zur Identifizierung von HPV 6 und 11 eingesetzt. In allen Studien bis auf eine wurde die Warzenfläche durch Inspektion und Kartierung sowie durch Fotografieren erfasst, so dass anfänglich vorhandene Warzen identifiziert und ihre Fläche im Laufe der Zeit berechnet und gemessen werden konnte. Fünf Studien umfassten Männer und Frauen, wobei in einer Studie mehr als 90 % Männer vertreten waren. Eine Studie untersuchte nur Frauen. In fünf Studien war HIV-Seronegativität Voraussetzung, und in der anderen Studie wurden nur Patienten mit HIV-Infektion untersucht.
Wirksamkeit
vollständige Warzenbeseitigung
Das Pooling der Daten wurde für alle fünf Studien mit immunkompetenten Patienten berücksichtigt (und die eine Studie mit HIV-infizierten Patienten wurde ausgeschlossen). Sensitivitätsanalysen wurden nach Imiquimod-Konzentration und nach Geschlecht durchgeführt (unter Verwendung von Beutner et al., 1998b als Daten für Männer, die über 90 % der untersuchten Population ausmachten). Es gab weder genügend Informationen (in Bezug auf die Anzahl der Studien) noch Unterschiede in den Behandlungen (Dauer, Intensität und Nachbeobachtung bei Wiederauftreten), um separate Analysen zu rechtfertigen.
In allen fünf Studien mit HIV-negativen Patienten wurde über eine vollständige Beseitigung der Warzen berichtet (Abbildung 1). Dies wurde bei 51 % der Patienten (95 % Konfidenzintervall 45 % bis 56 %) erreicht, die mit der höchsten Imiquimod-Konzentration behandelt wurden (2 % in einer Studie, 5 % in vier Studien), aber nur bei 6 % (3 % bis 8 %) der mit Placebo-Creme behandelten Patienten. Die NNT betrug 2,2 (95%-Konfidenzintervall 2,0 bis 2,6). Das bedeutet, dass zwei Patienten 8 bis 16 Wochen lang mit 2%igem oder 5%igem Imiquimod behandelt werden müssen, damit bei einem von ihnen die Warzen vollständig verschwinden (Tabelle 1). Die Ergebnisse für 5%iges Imiquimod in vier Studien waren ähnlich. Mit 1%igem Imiquimod wurden in zwei Studien wesentlich weniger Patienten geheilt, und für diese Konzentration betrug die NNT 9,5 (5,9 bis 25). In drei Studien waren die Ergebnisse für Frauen (mittlere 72%ige Clearance) günstiger als für Männer (mittlere 37%ige Clearance).
Warzen, die am Ende der Behandlung mit Imiquimod 5% (gelb) oder 2% (rot) abgeheilt waren. Die Größe des Symbols ist proportional zur Größe der Studie.
Imiquimod 5% Creme war signifikant wirksamer als Imiquimod 1% Creme für eine vollständige Warzenbeseitigung (Tabelle 1), wobei sich die Konfidenzintervalle der NNTs nicht überschnitten (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod war bei Frauen (72 % von ihnen hatten am Ende der Behandlung eine vollständige Warzenbeseitigung) wirksamer als bei Männern (37 %); es gab keine Überschneidung der Konfidenzintervalle der NNTs (z = 4,2, p < 0,001).
Reduzierung der Warzenfläche um mindestens 50 %
Dieses Ergebnis wurde in vier Studien mit Imiquimod 5 % berichtet, wobei 72 % (67 % bis 78 %) der Patienten dieses Ergebnis erreichten, verglichen mit 20 % (15 % bis 25 %) unter Placebo. Die NNT lag bei 1,9 (1,7 bis 2,2). Das bedeutet, dass zwei Patienten 8 bis 16 Wochen lang mit 5%igem Imiquimod behandelt werden müssen, damit bei einem von ihnen die Warzenfläche um mindestens 50% reduziert wird (Tabelle 1). Mit 1%igem Imiquimod wurden in zwei Studien wesentlich weniger Patienten geheilt, und für diese Konzentration betrug die NNT 8,1 (4,7 bis 30). Die Zahl der Studien und Patienten, die für eine Analyse nach Geschlecht zur Verfügung standen, war gering (Tabelle 1), und die Ergebnisse waren für Frauen günstiger (durchschnittlich 85 % mit einer mindestens 50-prozentigen Verringerung) als für Männer (durchschnittlich 68 %). 5 %ige Imiquimod-Creme war signifikant wirksamer als 1 %ige Imiquimod-Creme, was die Verringerung der Warzenfläche um mindestens 50 % betraf (Tabelle 1), wobei sich die Konfidenzintervalle der NNTs nicht überschnitten (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimod war bei Frauen wirksamer (85 % von ihnen hatten eine mindestens 50 %ige Verringerung der Warzenfläche) als bei Männern (37 %); die Konfidenzintervalle der NNTs überschnitten sich. Es gab jedoch zu wenige Studien, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen (Tabelle 1).
Vollständig geheilte und nicht wieder aufgetretene Warzen
Da das Ziel der Behandlung die Beseitigung der Warzen ohne Wiederauftreten ist, wurde dieses Ergebnis gesucht. In drei Studien mit 5%igem Imiquimod wurde die Zahl der randomisierten Patienten, die Zahl der am Ende der Behandlung vollständig geheilten Patienten und die Zahl der Patienten, die am Ende der Behandlung vollständig geheilt waren und bei denen in den folgenden 10-16 Wochen neue Warzen beobachtet wurden, angegeben. Folglich konnte die Anzahl der Patienten, die dieses Ergebnis erreichten, berechnet werden, wobei die Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden, den Nenner bildete.
Bei 37 % (31 % bis 43 %) der mit Imiquimod 5 % behandelten Patienten und 4 % (2 % bis 6 %) der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Warzen vollständig geheilt und traten nicht wieder auf. Die NNT betrug 3,0 (2,5 bis 3,8). Das bedeutet, dass drei Patienten 8 bis 16 Wochen lang mit 5%igem Imiquimod behandelt werden müssen, damit bei einem von ihnen die Warzen vollständig verschwinden und nicht wieder auftreten (Tabelle 1). Mit 1%igem Imiquimod wurden in zwei Studien wesentlich weniger Patienten geheilt, und für diese Konzentration betrug die NNT 10 (6,4 bis 26).
Imiquimod 5%ige Creme war signifikant wirksamer als Imiquimod 1%ige Creme, um sicherzustellen, dass die Warzen am Ende der Behandlung vollständig verschwunden waren und nicht wieder auftraten (Tabelle 1), wobei sich die Konfidenzintervalle der NNTs nicht überschnitten (z = 5.2, p < 0,001).
Neue Warzen
Drei Studien berichteten auch über die Anzahl der neuen Warzen, die nach Beginn der Studie und vor Ende der Behandlung auftraten. Neue Warzen traten bei 30 % (24 % bis 36 %) der mit Imiquimod 5 % Behandelten, 48 % (41 % bis 55 %) der mit Imiquimod 1 % Behandelten und 48 % (42 % bis 55 %) der mit Placebo Behandelten auf. Der Anteil der seit Beginn der Studie neu aufgetretenen Warzen, die bis zum Ende der Studie vollständig abgeklungen waren, betrug unter 5%igem Imiquimod 39% (24% bis 54%; 41 Patienten), unter Placebo 21% (12% bis 30%; 78 Patienten), und die NNT betrug 5,4 (2,8 bis 91) (Tabelle 1). Das bedeutet, dass bei jedem fünften Patienten, bei dem nach Studienbeginn neue Warzen auftraten, bei einem weiteren Patienten die neuen Warzen bis zum Ende der Behandlung verschwunden waren, im Vergleich zu Placebo.
Rezidiv
In drei Studien wurde über ein Rezidiv (definiert als die Anzahl der Patienten mit neuen Warzen, die zuvor vollständig verschwunden waren) in den 10-16 Wochen nach Ende der Behandlungsphase berichtet. Ein Rezidiv trat bei 18/112 Patienten (16 %; 95 % Konfidenzintervall 9 % bis 23 %) der mit Imiquimod 5 % Behandelten, bei 2/30 (7 %; 2 % bis 16 %) der mit Imiquimod 1 % Behandelten und bei 1/13 (8 %; -7 % bis 22 %) der mit Placebo Behandelten auf. In den drei großen Studien waren bei 121/254 Patienten die Warzen am Ende der Behandlung mit 5%igem Imiquimod verschwunden, und nur 27/121 (22%) von ihnen hatten ein Rezidiv oder eine Reinfektion.
Verwendung von Zufallseffekten
Da die Studien klinisch homogen waren, wurde zur Berechnung des relativen Nutzens ein Modell mit festen Effekten verwendet. Die Verwendung eines Modells mit zufälligen Effekten hätte keinen nennenswerten Unterschied gemacht, abgesehen von dem Ergebnis der Anzahl der Patienten mit einer 50%igen Verringerung der Warzenfläche bei 1% Imiquimod. Der relative Nutzen von 1,5 (1,1 bis 2,1), der mit einem Modell mit festen Effekten ermittelt wurde, hätte sich bei Verwendung von Zufallseffekten auf 1,5 (1,0 bis 2,4) geändert.
Nebenwirkungen
In Supplementary File 4 sind Einzelheiten zur Messung von Nebenwirkungen sowie zu unerwünschten Ereignissen und Abbrüchen aufgeführt. Die meisten Studien bewerteten die lokalen Hautreaktionen an der Stelle, an der die Creme aufgetragen wurde, mit Hilfe von Patienten- und Arztskalen, obwohl nicht alle Ergebnisse einheitlich berichtet wurden.
Häufig gemeldete unerwünschte Ereignisse waren lokaler Juckreiz, Erytheme, Brennen und Erosion oder Exkoriation. Die Raten der mittelschweren oder schweren unerwünschten Wirkungen sind in der Zusatzdatei 4 angegeben. Sie wurden nicht gepoolt, da nicht klar war, ob die Ergebnisse gleich waren, die Anzahl der Patienten, die in den Nenner einbezogen wurden, unklar war und nicht immer Angaben zu Imiquimod und Placebo gemacht wurden. Die für die Schädigung erforderliche Zahl konnte nicht berechnet werden, ebenso wenig wie ein gewichteter Gesamtprozentsatz von Patienten mit mäßigen oder schweren Reaktionen. In den Studien wurde darauf hingewiesen, dass, wenn lokale Reaktionen Probleme verursachten, ein vorübergehender „Urlaub“ von der Behandlung diese aufhob, woraufhin die Behandlung wieder aufgenommen wurde.
Abbrüche und der Grund für die Absetzung wurden klar beschrieben. Es wurden alle Gründe für den Entzug angegeben, vor allem mit der Zuordnung zur Behandlungsgruppe. Zu den behandlungsbedingten Abbrüchen gehörten Abbrüche wegen unerwünschter Wirkungen und wegen fehlender Wirkung. Die Abbrüche wegen unerwünschter Wirkungen wurden ebenfalls angegeben, so dass die Abbruchraten wegen mangelnder Wirkung berechnet werden konnten.
Bei den Abbrüchen wegen unerwünschter Wirkungen gab es keinen Unterschied zwischen Placebo und Imiquimod bei allen Konzentrationen (relatives Risiko 1,7; 95 % Konfidenzintervall 0,4 bis 9,9) oder 5 % Creme (relatives Risiko 1,9; 0,4 bis 10, Tabelle 2). Ein Abbruch wegen mangelnder Wirksamkeit wurde in fünf Studien beschrieben, und die Zusammenfassung der Daten der höchsten Imiquimod-Konzentration in jeder Studie (2 % oder 5 %) ergab, dass 1,7 % (0,3 % bis 3,1 %) der Patienten die Behandlung mit Imiquimod wegen mangelnder Wirkung abbrachen, verglichen mit 7,4 % (4,3 % bis 11 %) mit Placebo. Das relative Risiko lag bei 0,3 (0,1 bis 0,7) und der NNH bei -18 (-11 bis -48). Das bedeutet, dass für je 18 Patienten, die mit Imiquimod 2 % oder 5 % behandelt werden, ein Patient weniger die Behandlung wegen mangelnder Wirkung abbricht, als dies bei Placebo der Fall gewesen wäre.
Imiquimod bei hiv-infizierten Patienten
Die einzige Studie, die in diesem Zusammenhang durchgeführt wurde, zeigte einen geringen Nutzen in Bezug auf die vollständige Beseitigung der Warzen (supplementary file 3). Der Anteil der um mindestens 50 % verringerten Warzenfläche lag bei 38 % und damit deutlich höher als bei Placebo (14 %) (ergänzende Datei 3). Das Auftreten neuer Warzen war ähnlich. Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich wie bei nicht HIV-infizierten Personen, obwohl bei einem Mann Schwellungen und Schmerzen an Vorhaut und Eichel auftraten, die eine Beschneidung erforderlich machten.