Pozdní nástup atypické neurodegenerace spojené s pantotenátkinázou

Abstrakt

Úvod. Pantothenát-kinázou asociovaná neurodegenerace (PKAN) je vzácné genetické onemocnění a forma neurodegenerace s akumulací železa v mozku (NBIA). Nejčastěji začíná v prvních dvou desetiletích života, ale měla by být zvažována v diferenciální diagnostice pacientů v jakémkoli věku s atypickou progresivní extrapyramidovou poruchou a kognitivní poruchou. Bylo hlášeno jen málo případů v pozdním věku. Kazuistika. Padesátiletá žena přišla s anamnézou progresivní dysartrie a dysfagie sekundárně způsobené orolingvální dystonií. Vstupní vyšetření bylo normální. Rodinná anamnéza nebyla zjištěna. Po počátečních příznacích se u ní objevil blefarospasmus, cervikální dystonie, parkinsonismus a kognitivní poruchy. Kontrolní magnetická rezonance čtyři roky po prezentaci odhalila diagnostický příznak „tygřího oka“. Genetické vyšetření potvrdilo homozygotní missense mutaci odpovídající diagnóze PKAN. Závěr. Ačkoli je PKAN vzácná genetická porucha, která se nejčastěji vyskytuje v dětství, mělo by se na ni myslet i u dospělých pacientů s anamnézou progresivní fokální dystonie nebo atypického parkinsonismu. Vzhledem k tomu, že radiografické nálezy jsou poměrně charakteristické, mělo by být provedeno genetické vyšetření, pokud magnetická rezonance prokáže akumulaci železa. Optimální léčebné strategie nejsou známy a v současné době by měla být terapie zaměřena na specifické projevy onemocnění

1. Úvod

Pantothenát-kinázou asociovaná neurodegenerace (PKAN) je vzácné, autozomálně recesivní onemocnění, které nejčastěji začíná v prvních dvou dekádách života s progresivními extrapyramidovými projevy. Je součástí skupiny poruch pod souhrnným označením neurodegenerace s akumulací železa v mozku (NBIA). Původně se nazýval Hallervordenův-Spatzův syndrom (HSS) podle dvou německých patologů, kteří poprvé publikovali popisy progresivní extrapyramidové poruchy spojené s patologickým ukládáním železa v globus pallidus a substantia nigra pars reticulata , později byl v roce 2003 přejmenován na NBIA, aby se porucha oddělila od zvěrstev spáchaných během druhé světové války. Po objevu první genetické mutace nalezené v genu pro pantothenátkinázu 2 (PANK2) v roce 2001 , byli pacienti s NBIA s touto mutací podřazeni pod nový termín neurodegenerace spojená s pantothenátkinázou (PKAN). NBIA nyní zahrnuje a) PKAN (označovanou také jako NBIA1) způsobenou mutacemi v genu PANK2, b) PLA2G6-asociovanou neurodegeneraci (PLAN, NBIA2) způsobenou mutacemi fosfolipázy A2, (c) neuroferitinopatie způsobená mutacemi v genu pro lehký feritinový řetězec (FTL), d) aceruloplasminemie způsobená mutací v genu pro ceruloplasmin a e) sporadické případy NBIA, u nichž nebylo zjištěno genetické pozadí. PKAN je považována za nejčastější formu NBIA a představuje více než 50 % případů NBIA . PKAN a PLAN mají typický začátek v dětství, zatímco akeruloplazminemie a neuroferitinopatie se obvykle objevují ve vyšším věku v páté a šesté dekádě. Zde popisujeme případ pacientky, která se dostavila v pozdní páté dekádě s příznaky poruchy NBIA s nástupem v dětství.

2. Kazuistika

Padesátiletá žena byla odeslána k neurologickému vyšetření s dvouletou anamnézou progredující dysartrie a dysfagie. Dva roky po začátku příznaků již nebyla schopna zpívat v kostele, její řeč byla obtížně srozumitelná, měla potíže s jídlem a stěžovala si na bolesti v krku. V anamnéze nebyl žádný úraz hlavy, v rodinné anamnéze se nevyskytly žádné pohybové poruchy ani příbuzenské vztahy. Při vyšetření měla pacientka mimovolní kroutící pohyby jazyka odpovídající orolingvální dystonii. Laboratorní vyšetření zahrnovalo normální hladiny mědi, ceruloplazminu a feritinu v séru a v krevním nátěru nebyly nalezeny žádné akantocyty. Počáteční neurozobrazení neprokázalo žádné abnormality. Pacientce byl vyzkoušen trihexyfenidyl, diazepam a karbidopa/levodopa, které přinesly minimální úlevu. Injekce botulotoxinu A byly účinné při léčbě orolingvální dystonie do té míry, že jí umožnily jíst a zpívat s minimálními obtížemi po dobu dvou měsíců. Po třech letech od počátečních příznaků se u ní objevil blefarospasmus a cervikální dystonie, po nichž se o rok později objevil progresivní a symetrický parkinsonismus. Vyšetření rovněž odhalilo mírnou kognitivní poruchu. Vzhledem k progredujícím příznakům byla provedena kontrolní magnetická rezonance mozku, která prokázala bilaterální a symetrické T2 vážené hypodenzity v oblasti globus pallidus s mediální oblastí hyperintenzity odpovídající znaku „tygřího oka“ (viz obrázek 1). Tento nový zobrazovací nález podnítil odeslání na genetické vyšetření ve věku 54 let, které odhalilo známou homozygotní patogenní mutaci (881A>T/p.N294I) potvrzující diagnózu PKAN.

(a)

(b)

(c)

(d)

.

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Diskuse

Neurodegenerace s akumulací železa v mozku (NBIA) je souhrnný termín pro skupinu poruch, které se projevují progresivním extrapyramidovým syndromem spojeným s abnormální akumulací železa v mozku, zejména v bazálních gangliích. Hlavním syndromem mezi poruchami NBIA je PKAN, který představuje více než polovinu případů NBIA .

Na základě klinických příznaků lze PKAN klasifikovat (tabulka 1) na a) klasickou PKAN s nástupem v první dekádě a poměrně rychlým a progresivním průběhem vedoucím ke ztrátě nezávislosti deset až patnáct let po nástupu, nebo b) atypickou PKAN s nástupem ve druhé nebo třetí dekádě a pomalejším průběhem onemocnění, který může trvat 40 let . U obou forem jsou fokální dystonie společným prezentačním a nápadným rysem. U dětí s klasickou formou se často vyskytuje nemotorná chůze v důsledku dystonie končetin. Přibližně u dvou třetin dětí s klasickou formou PKAN se na počátku onemocnění objeví také pigmentová retinopatie, která může způsobit slepotu . S postupující progresí onemocnění se pro diagnózu stávají podpůrnými příznaky kortikospinálního traktu, jako je spasticita, hyperreflexie a extenzorové plantární prsty. Orolingvální dystonie, která vede k dysartrii a dysfagii, se může vyskytovat u obou forem, ale je častým příznakem u atypických pacientů. Psychiatrické příznaky jsou u atypické formy časté a mohou často předcházet jakýmkoli motorickým příznakům a mohou se projevovat jako deprese, úzkost, emoční labilita, obsedantně kompulzivní porucha nebo psychóza. U obou forem se současně vyskytuje progresivní kognitivní porucha. Bylo publikováno omezené množství zpráv o případech s pozitivní mutací PANK2 v pozdní dospělosti (viz tabulka 2) . Pokud je nám známo, náš pacient je nejstarším popsaným případem s nástupem této mutace.

Většina případů PKAN má charakteristický MR zobrazovací nález známý jako znamení tygřího oka (viz obrázek 1). Abnormální akumulace železa se projevuje jako difuzní a bilaterální nízká intenzita T2 váženého signálu v globus pallidus (vnitřní a vnější segmenty) obklopující centrální oblast s vysokou intenzitou T2 váženého signálu v anteromediálním globus pallidus, která odpovídá ztrátě neuronů a glióze a vytváří obraz oka tygra . Abnormality MRI mohou být u pacientů s pozitivní mutací zjištěny brzy, ale někdy se mohou opozdit za klinickými příznaky a, jako v námi popsaném případě, nemusí být na počátečním zobrazovacím vyšetření patrné . Centrální T2 hyperintenzita může být přechodná a časem vymizí, zatímco důkaz akumulace železa viditelný jako difúzní nízký T2 signál v globus pallidus se objeví později a nevymizí . Dříve se mělo za to, že oko tygra má korelaci jedna ku jedné s přítomností pozitivní mutace PANK2, ale v poslední době bylo hlášeno několik případů PANK2 negativního oka tygra, z nichž většina měla pozdní nástup nebo byla atypická. Proto lze průkaz akumulace železa v mozku považovat za indikaci ke genetickému vyšetření.

PKAN je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu pro pantothenátkinázu 2 (PANK2) na 20. chromozomu . Byly identifikovány četné mutace v genu PANK2 . Homozygotní nulové mutace (vedoucí ke zkrácení proteinu) vedou ke klasickému časnému nástupu onemocnění s rychlou progresí a missense mutace, které pravděpodobně vedou k částečné funkci enzymu, byly spojeny s atypickým pozdním nástupem onemocnění a pomalejší progresí . Mechanismus, kterým mutace genu PANK2 způsobují abnormální akumulaci železa a neurodegeneraci, není jasný. PANK2 je zaměřen především na mitochondrie a jeho proteinový produkt katalyzuje fosforylaci pantothenátu (vitaminu B5) na fosfopantothenát, což je první a rychlost limitující krok biosyntézy koenzymu A . Koenzym A je nezbytným kofaktorem v několika metabolických drahách, včetně cyklu kyseliny citronové, biosyntézy steroidů a hemu, metabolismu aminokyselin a beta-oxidace mastných kyselin. Metabolické profilování pacientů s PKAN ukazuje mitochondriální dysfunkci se zvýšeným poměrem laktát/pyruvát a nedostatek mastných kyselin nezbytných pro syntézu buněčných membrán . U pacientů s PKAN byly rovněž pozorovány zvýšené hladiny cysteinu, který se normálně konjuguje s fosfopantothenátem a může chelatovat železo a vést k produkci volných radikálů. Zvířecí modely deficitu PANK2, PANK2 knock-out myši a model drozofilní ovocné mušky nedokázaly reprodukovat klinický syndrom pozorovaný u lidí. Naproti tomu u myší s mutací PANK2 i u myší divokého typu krmených dietou s nedostatkem pantothenátu (vitaminu B5) došlo u myší divokého typu k progresivní pohybové poruše a u myší s mutací PANK2 k časnému úmrtí, což ukazuje na význam metabolismu pantothenátu v PKAN .

Současná léčba všech poruch NBIA spočívá v symptomatické úlevě. Anticholinergní léky, jako je trihexyfenidyl a benztropin, pomáhají snižovat rigiditu, dystonii a třes. Baklofen, perorálně i intratekálně, pomáhá při léčbě spasticity. Dopaminergní léky mohou pomoci, pokud je současně přítomen parkinsonismus. Benzodiazepiny mohou být užitečné při léčbě chorey, tremoru a spasticity. O účinnosti těchto látek neexistují žádné srovnávací údaje. Vzhledem k tomu, že dystonie je výrazným rysem, mohou být injekce botulotoxinu A nejúčinnější léčbou. Určitou úlevu může přinést hluboká mozková stimulace (DBS) globus pallidus. Několik kazuistik a sérií případů prokázalo zlepšení řeči, psaní, chůze a globální stupnice motorických funkcí a jedna kazuistika prokázala dlouhodobý přínos . Deferipron, látka chelatující železo, která prochází krevní mozkovou bariérou, byla zkoumána v malé nezaslepené pilotní studii u čtyř pacientů s PKAN a prokázala snížení akumulace železa na MRI u dvou pacientů a mírné až střední zlepšení motorických funkcí u tří pacientů . Další malá pilotní studie s použitím deferipronu u devíti pacientů s PKAN prokázala významné snížení akumulace železa na MRI, ale žádné významné klinické zlepšení nebo zlepšení kvality života . Plánují se další studie s použitím deferipronu.

4. Závěr

Popisujeme případ ženy, u níž se ve věku 48 let rozvinula orolingvální dystonie, po níž následoval blefarospasmus, cervikální dystonie, parkinsonismus a mírná kognitivní porucha. MRI prokázala diagnostický příznak „oka tygra“ a genetické vyšetření potvrdilo homozygotní missense mutaci odpovídající diagnóze PKAN. PKAN je vzácná genetická porucha, která se nejčastěji vyskytuje v dětství a dospívání, ale měla by být zvažována v diferenciální diagnostice dospělých pacientů s anamnézou progresivního extrapyramidového syndromu. Vzhledem k tomu, že radiografické nálezy jsou u tohoto onemocnění poměrně charakteristické, mělo by být provedeno genetické vyšetření, pokud magnetická rezonance prokáže akumulaci železa. Optimální léčebné strategie nejsou známy a v současné době by měla být terapie zaměřena na specifické projevy onemocnění.

Střet zájmů

Autor prohlašuje, že není ve střetu zájmů

.