Při vyhledávání literatury bylo nalezeno 16 zpráv, jejichž plné kopie byly získány a přečteny. Z nich bylo 10 vyřazeno (doplňkový soubor 2), protože nesplňovaly kritéria pro zařazení. Řada z nich byly přehledové nebo jiné články s klinickými informacemi duplikovanými v jiných publikacích, ale vždy s uvedením autora. Pokud byly informace o stejných pacientech k dispozici v duplicitních zprávách, použili jsme studie s nejúplnějším množstvím klinických informací.
Podrobnosti o šesti zařazených studiích jsou uvedeny v doplňkovém souboru 3. Všech šest studií bylo provedeno v prostředí domácího podání po úvodním odborném vyšetření a poradenství. V pěti studiích bylo výslovně uvedeno, že během nejméně čtyř týdnů od zahájení studie není povolena jiná léčba. Lokalizace bradavic byla převážně vulvární nebo perianální u žen a penilní nebo perianální u mužů. Pět studií bylo provedeno v Severní Americe nebo ve Spojeném království s použitím 5% nebo 1% imiquimodového krému (Aldara, 3M Pharmaceuticals) , jedna byla provedena v Pákistánu s použitím 2% krému místní výroby. Tato poslední studie byla zařazena navzdory nejasnostem ohledně složení nebo povahy toho, co bylo použito (v názvu článku bylo uvedeno, že byl použit analog imiquimodu). Předchozím záměrem však bylo provést analýzu citlivosti, zejména s ohledem na dávku. Čtyři studie používaly aplikační schéma 6-10 hodin přes noc třikrát týdně , jedna 24 hodin třikrát týdně a další (2% krém) aplikovala dvakrát denně po dobu pěti po sobě jdoucích dnů s dvoudenním odpočinkem před opakováním léčby. Doba trvání léčby byla převážně 16 týdnů (jedna studie byla 8 týdnů s dobou trvání 24 hodin pro každou aplikaci ), s dalším sledováním 10 až 16 týdnů pro kontrolu recidivy.
Všechny studie byly popsány jako randomizované a dvojitě zaslepené. Žádná studie nepopsala proces randomizace a dvě zveřejnily, že léčba a placebo byly vizuálně identické. Všechny dostatečně popsaly počet a důvody stažení nebo vyřazení ze studií. Hodnocení kvality proto bylo ve čtyřech studiích 3 a ve dvou 4 (doplňkový soubor 3) z maximálního možného skóre 5 a minimálního možného skóre 1.
Všechny studie popsaly diagnostické postupy pro diagnostiku genitálních bradavic. Obvykle šlo (ve čtyřech z pěti studií) o kombinaci klinického vyšetření doplněného biopsií a histologií. Jedna studie použila genetické techniky k identifikaci HPV 6 a 11 . Ve všech studiích kromě jedné byla plocha bradavic hodnocena prohlídkou a mapováním a fotografováním, takže bylo možné identifikovat původně přítomné bradavice a vypočítat a změřit jejich plochu v průběhu času a podobně identifikovat všechny nové bradavice a změřit jejich plochu .
Všechny studované populace byly dospělé. Pět z nich zahrnovalo muže i ženy, i když v jedné bylo více než 90 % mužů . Jedna studie zkoumala pouze ženy . V pěti studiích byla podmínkou HIV séronegativita a další studie zkoumala pouze pacienty s HIV infekcí .
Účinnost
Úplné odstranění bradavic
U všech pěti studií s imunokompetentními pacienty (a s výjimkou jedné studie s pacienty infikovanými HIV ) bylo zvažováno sdružování údajů. Analýzy citlivosti byly provedeny podle koncentrace imiquimodu a podle pohlaví (s použitím údajů Beutner et al, 1998b pro muže, kteří tvořili více než 90 % zkoumané populace). Nebyl k dispozici dostatek informací (z hlediska počtu studií) ani rozdílů v léčbě (trvání, intenzita a následné sledování kvůli recidivě), aby bylo možné odůvodnit samostatné analýzy.
Úplné vymizení bradavic bylo zaznamenáno ve všech pěti studiích u HIV negativních pacientů (obrázek 1). Toho bylo dosaženo u 51 % pacientů (95% interval spolehlivosti 45 % až 56 %) léčených nejvyšší koncentrací imiquimodu (2 % v jedné studii, 5 % ve čtyřech), ale pouze u 6 % (3 % až 8 %) pacientů léčených placebo krémem. NNT byla 2,2 (95% interval spolehlivosti 2,0 až 2,6). To znamená, že dva pacienti musí být léčeni 2% nebo 5% imiquimodem po dobu 8 až 16 týdnů, aby u jednoho z nich došlo k úplnému vymizení bradavic (tabulka 1). Výsledky pro 5% imiquimod ve čtyřech studiích byly podobné. Podstatně méně pacientů bylo vyléčeno 1% imiquimodem ve dvou studiích a pro tuto koncentraci byl NNT 9,5 (5,9 až 25). Ve třech studiích byly výsledky příznivější pro ženy (průměrné vyčištění 72 %) než pro muže (průměrné vyčištění 37 %).
Brázdy vyčištěné na konci léčby 5% (žlutě) nebo 2% (červeně) imiquimodem. Velikost symbolu je úměrná velikosti studie.
Imiquimod 5% krém byl významně účinnější než imiquimod 1% krém pro úplné vyčištění bradavic (tabulka 1), přičemž intervaly spolehlivosti NNT se nepřekrývaly (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod byl účinnější u žen (72 % z nich mělo na konci léčby úplné odstranění bradavic) než u mužů (37 %); intervaly spolehlivosti NNT se nepřekrývaly (z = 4,2, p < 0,001).
Nejméně 50% zmenšení plochy bradavice
Tento výsledek byl zaznamenán ve čtyřech studiích s imiquimodem 5 %, kde ho dosáhlo 72 % (67 % až 78 %) pacientů ve srovnání s 20 % (15 % až 25 %) pacientů s placebem. NNT byl 1,9 (1,7 až 2,2). To znamená, že dva pacienti musí být léčeni 5% imiquimodem po dobu 8 až 16 týdnů, aby se u jednoho z nich plocha bradavice zmenšila alespoň o 50 % (tabulka 1). Podstatně méně pacientů bylo vyléčeno 1% imiquimodem ve dvou studiích a pro tuto koncentraci byl NNT 8,1 (4,7 až 30). Počet studií a pacientů dostupných pro analýzu podle pohlaví byl malý (tabulka 1) a výsledky byly příznivější pro ženy (průměrně 85 % s alespoň 50% redukcí) než pro muže (průměrně 68 %). 5% krém s imiquimodem byl významně účinnější než 1% krém s imiquimodem při dosažení alespoň 50% redukce plochy bradavice (tabulka 1), přičemž intervaly spolehlivosti NNT se nepřekrývaly (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimod byl účinnější u žen (u 85 % z nich došlo k alespoň 50% snížení plochy bradavice) než u mužů (37 %); došlo k překrytí intervalů spolehlivosti NNT. Bylo však příliš málo studií na to, aby tento závěr byl spolehlivý (tabulka 1).
Barvy zcela vyléčeny a nevrátily se
Protože předmětem léčby je odstranění bradavic bez recidivy, byl hledán tento výsledek. Tři studie s 5% imiquimodem uváděly počet randomizovaných pacientů, počet zcela vyčištěných na konci léčby a počet těch, kteří byli na konci léčby zcela vyčištěni a u nichž byly v následujících 10-16 týdnech pozorovány nové bradavice. Následně bylo možné vypočítat počet pacientů splňujících tento výsledek, přičemž jmenovatelem byl počet randomizovaných pacientů.
Barvy byly zcela vyléčeny a nevrátily se u 37 % (31 % až 43 %) pacientů léčených imiquimodem 5 % a u 4 % (2 % až 6 %) pacientů léčených placebem. NNT byla 3,0 (2,5 až 3,8). To znamená, že tři pacienti musí být léčeni 5% imiquimodem po dobu 8 až 16 týdnů, aby u jednoho z nich došlo k úplnému vymizení bradavic a aby se neopakovaly (tabulka 1). Podstatně méně pacientů bylo vyléčeno 1% imiquimodem ve dvou studiích a pro tuto koncentraci byl NNT 10 (6,4 až 26).
Imiquimod 5% krém byl významně účinnější než imiquimod 1% krém, pokud jde o zajištění toho, že bradavice byly na konci léčby zcela odstraněny a nevrátily se (tabulka 1), přičemž intervaly spolehlivosti NNT se nepřekrývaly (z = 5.).2, p < 0,001).
Nové bradavice
Tři studie rovněž uváděly počet nových bradavic, které se objevily po zahájení studie a před ukončením léčby. Nové bradavice se objevily u 30 % (24 % až 36 %) osob léčených imiquimodem 5 %, 48 % (41 % až 55 %) osob léčených imiquimodem 1 % a 48 % (42 % až 55 %) osob léčených placebem. Podíl nových bradavic, které se objevily od začátku studie a které do jejího konce zcela vymizely, činil 39 % (24 % až 54 %; 41 pacientů) u 5% imiquimodu, u placeba 21 % (12 % až 30 %; 78 pacientů) a NNT byl 5,4 (2,8 až 91) (tabulka 1). To znamená, že na každých pět pacientů, u nichž se po zahájení studie objevily nové bradavice, připadalo o jednoho více pacientů, u nichž byly nové bradavice do konce léčby odstraněny, než u placeba.
Recurence
Recurence (definovaná jako počet pacientů s novými bradavicemi při předchozím úplném odstranění) v období 10-16 týdnů po ukončení fáze léčby byla hlášena ve třech studiích. K recidivě došlo u 18/112 pacientů (16 %; 95% interval spolehlivosti 9 až 23 %) léčených imiquimodem 5 %, u 2/30 (7 %; 2 až 16 %) léčených imiquimodem 1 % a u 1/13 (8 %; -7 % až 22 %) léčených placebem. U tří velkých studií došlo na konci léčby 5% imiquimodem k vymizení bradavic u 121/254 pacientů a pouze u 27/121 (22 %) z nich došlo k recidivě nebo opětovnému výskytu infekce.
Použití náhodných efektů
Protože studie byly klinicky homogenní, byl pro výpočet relativních přínosů použit model fixních efektů. Použití modelu náhodných efektů by nepřineslo žádný znatelný rozdíl, kromě výsledku počtu pacientů s 50% snížením plochy bradavic při použití 1% imiquimodu. Relativní přínos 1,5 (1,1 až 2,1) zjištěný pomocí modelu s fixními efekty by se při použití náhodných efektů změnil na 1,5 (1,0 až 2,4).
Nežádoucí příhody
V doplňkovém souboru 4 jsou uvedeny podrobnosti o tom, jak byly nežádoucí příhody měřeny, spolu s nežádoucími příhodami a staženími. Většina studií hodnotila lokální kožní reakce v místě aplikace krému pomocí stupnic pro pacienty a lékaře, i když ne všechny výsledky byly uváděny jednotně.
Běžně hlášenými nežádoucími účinky byly lokální svědění, erytém, pálení a eroze nebo exkoriace. Míra výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je uvedena v doplňkovém souboru 4. Nebyly sloučeny, protože nebylo jasné, zda se jedná o stejné výsledky, počet pacientů zahrnutých jako jmenovatel byl nejasný a informace nebyly vždy uvedeny pro imiquimod a placebo. Nebylo možné vypočítat počty potřebné k poškození ani celkové vážené procento pacientů se středně závažnými nebo závažnými reakcemi. Studie uváděly, že pokud lokální reakce způsobily problémy, dočasné „prázdniny“ od léčby je zvrátily a po nich byla léčba opět zahájena.
Vysazení a důvod vysazení byly jasně popsány. Byly uvedeny všechny příčiny vysazení, převážně s přiřazením k léčebné skupině. Stažení související s léčbou zahrnovalo stažení z důvodu nežádoucích účinků a z důvodu nedostatečného účinku. Byla uvedena i stažení z důvodu nežádoucích účinků, takže bylo možné vypočítat míru stažení z důvodu nedostatečného účinku.
Pro stažení z důvodu nežádoucích účinků nebyl rozdíl mezi placebem a imiquimodem u všech koncentrací (relativní riziko 1,7; 95% interval spolehlivosti 0,4 až 9,9) nebo 5% krému (relativní riziko 1,9; 0,4 až 10, tabulka 2). Odstoupení od léčby z důvodu nedostatečné účinnosti bylo popsáno v pěti studiích a shromáždění informací z nejvyšší koncentrace imiquimodu v každé studii (2 % nebo 5 %) ukázalo, že 1,7 % (0,3 % až 3,1 %) pacientů odstoupilo od léčby z důvodu nedostatečného účinku u imiquimodu ve srovnání se 7,4 % (4,3 % až 11 %) u placeba. Relativní riziko bylo 0,3 (0,1 až 0,7) a NNH byla -18 (-11 až -48). To znamená, že na každých 18 pacientů léčených imiquimodem 2 % nebo 5 % jich ukončí léčbu z důvodu nedostatečného účinku o jednoho méně, než by tomu bylo u placeba.
Imiquimod u pacientů infikovaných hivem
Jediná studie, která byla provedena v tomto prostředí, prokázala malý přínos z hlediska úplného vymizení bradavic (doplňkový soubor 3). Podíl pacientů s plochou bradavic zmenšenou nejméně o 50 % byl 38 %, což je významně lepší než u placeba, kde byl podíl 14 % (doplňkový soubor 3). Vzhled nových bradavic byl podobný. Nežádoucí účinky byly podobné jako u jedinců neinfikovaných HIV, ačkoli u jednoho muže se objevil otok a bolestivost předkožky a žaludu penisu, které byly dostatečné k tomu, aby bylo nutné provést obřízku.
.