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Universidad de California, Berkeley
Los investigadores han identificado biomarcadores -genes y circuitos cerebrales específicos en ratones- asociados a un síntoma común de la depresión: la falta de motivación.
El hallazgo podría guiar la investigación para encontrar nuevas formas de diagnosticar y potencialmente tratar a los individuos que sufren falta de motivación y acercar el día de la medicina de precisión para trastornos psiquiátricos como la depresión.
La depresión es el trastorno de salud mental más prevalente del mundo, ya que afecta a alrededor del 9% de la población estadounidense cada año, y se encuentra entre las principales causas de discapacidad en el lugar de trabajo.
Los síntomas de la depresión pueden diferir significativamente entre los pacientes que tienen el mismo diagnóstico de depresión, y la falta de conexión entre los síntomas y los tratamientos es una de las principales razones por las que alrededor de la mitad de las personas con depresión no responden a la medicación u otras terapias, y que los efectos secundarios de estos medicamentos son comunes.
«Si tuviéramos un biomarcador para los síntomas específicos de la depresión, simplemente podríamos hacer un análisis de sangre o tomar imágenes del cerebro y luego identificar la medicación adecuada para ese paciente», dice Stephan Lammel, profesor asistente de biología molecular y celular en la Universidad de California, Berkeley, y autor principal de un artículo sobre el descubrimiento en Neuron. «Ése sería el caso ideal, pero ahora mismo estamos muy lejos de esa situación».
La falta de motivación y el estrés crónico
Ahora, por primera vez, Lammel y su equipo han identificado genes en una región del cerebro -la habénula lateral- que están fuertemente activados, o regulados al alza, en ratones que muestran una motivación reducida como resultado del estrés crónico. Esta región del cerebro de los ratones no está asociada a otros síntomas de la depresión, como la ansiedad y la anhedonia, la incapacidad de sentir placer.
«Creemos que nuestro estudio no sólo tiene el potencial de transformar la forma en que los científicos básicos estudian la depresión en los animales, sino que la combinación de biomarcadores anatómicos, fisiológicos y moleculares descrita podría sentar las bases para guiar el desarrollo de la próxima generación de antidepresivos que se adapten a los síntomas específicos de la depresión», dice Lammel, que trabajó con el primer autor Ignas Cerniauskas, un estudiante de posgrado.
Los investigadores trabajan con modelos de ratón de depresión que han sido un pilar de la investigación básica sobre este trastorno durante los últimos 60 años. Someter a los ratones a un estrés constante produce al menos tres síntomas comunes de la depresión humana -ansiedad, falta de motivación y pérdida de placer- que los científicos estudian para tratar de entender en los seres humanos.
Hasta ahora, sin embargo, los investigadores han buscado respuestas haciendo caso omiso de la variabilidad de los síntomas y, en cambio, clasificando a todos los ratones como estresados («deprimidos») o no estresados («no deprimidos»). Cerniauskas y Lammel querían tratar de encontrar cambios en el cerebro que estuvieran asociados a cada síntoma específico.
«Desgraciadamente, el tratamiento de la depresión suele basarse actualmente en conjeturas. Ningún tratamiento funciona para todo el mundo, y nadie tiene datos objetivos sobre cómo diferenciar la enorme variabilidad de los síntomas y subtipos de depresión», afirma Lammel. «Si entendemos específicamente cómo cambia el cerebro en esos animales con un determinado tipo de síntomas, puede haber una forma de revertir específicamente esos síntomas».»
Enfocando
En respuesta a un pequeño estudio clínico reciente en el que los médicos estimularon eléctricamente la habénula lateral y encontraron una mejora de los síntomas en pacientes deprimidos que eran resistentes a otras terapias, Lammel y Cerniauskas decidieron investigar esa zona del cerebro. La habénula lateral ha recibido cada vez más atención en los últimos años, en parte porque está conectada a los sistemas de dopamina y serotonina del cerebro, que se sabe que están implicados en la depresión. Los fármacos más comunes que los médicos utilizan actualmente para tratar la depresión son los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISR), como el Zoloft y el Prozac.
«Tras el estrés crónico, se produce un aumento de la actividad neuronal de las células de la habénula lateral -se disparan más, se vuelven hiperactivas- y descubrimos que esta hiperactividad sólo estaba presente en los ratones que mostraban déficits muy fuertes en el comportamiento motivado, pero no en los animales que mostraban ansiedad o en los que mostraban anhedonia», afirma Lammel.
Su equipo identificó posteriormente las sinapsis, las células y los circuitos específicos de la habénula lateral que el estrés crónico altera en estos ratones concretos y, en colaboración con Csaba Földy y sus colegas de la Universidad de Zúrich, encontraron los genes que también se sobreexpresan.
Lammel y Cerniauskas están trabajando actualmente con el laboratorio de Földy para utilizar CRISPR-Cas9 para interferir o eliminar por completo estos genes y determinar cuáles son críticos para la sobreactividad de las células de la habénula lateral que causa la falta de motivación. Esto podría conducir potencialmente a fármacos que interfieran con esas vías, reduzcan la actividad de las células de la habénula lateral y aumenten la motivación.
También planean buscar biomarcadores de otros síntomas de la depresión, incluyendo la ansiedad y la anhedonia.
«Nuestra estrategia, una que creemos que deberían adoptar todos los investigadores básicos, es dejar de considerar la depresión como una enfermedad única u homogénea. Muchos médicos ya ven la depresión de esta manera, lo que demuestra que es fundamental la colaboración entre los investigadores básicos y los clínicos», dice Lammel.
Los coautores adicionales son de la UC Berkeley, la Universidad de Zúrich y la UC San Diego. La financiación del trabajo provino del Instituto Nacional de Salud Mental, la Fundación Hellman, la Fundación Whitehall, la Fundación Shurl y Kay Curci, la Fundación Rita Allen, la Fundación Wayne y Gladys Valley, y una beca para profesores jóvenes de la UC.