Tamoxifeno y cáncer de útero

Tamoxifeno, un agente antiestrógeno no esteroideo, se utiliza ampliamente como tratamiento complementario para mujeres con cáncer de mama. Ha sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para las siguientes indicaciones:

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama

• Tratamiento del cáncer de mama metastásico

• Reducción de la incidencia del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo

Debido a que los ginecólogos-obstetras tratan frecuentemente a mujeres con cáncer de mama y a mujeres con riesgo de padecer la enfermedad, pueden ser consultados para que asesoren sobre el seguimiento adecuado de las mujeres que reciben tamoxifeno. El propósito de esta Opinión del Comité es revisar el riesgo y recomendar los cuidados para prevenir y detectar el cáncer de útero en las mujeres que reciben tamoxifeno.

El tamoxifeno pertenece a una clase de agentes conocidos como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM). Aunque el principal efecto terapéutico del tamoxifeno se deriva de sus propiedades antiestrogénicas, este agente también tiene una modesta actividad estrogénica. En dosis estándar, el tamoxifeno puede asociarse con la proliferación endometrial, la hiperplasia, la formación de pólipos, el carcinoma invasivo y el sarcoma uterino.

La mayoría de los estudios han encontrado que el aumento del riesgo relativo de desarrollar cáncer de endometrio para las mujeres que toman tamoxifeno es de dos a tres veces mayor que el de una población emparejada por edad 1 2 3. El nivel de riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno depende de la dosis y del tiempo. Los estudios sugieren que el estadio, el grado, la histología y la biología de los tumores que se desarrollan en las personas tratadas con tamoxifeno (20 mg/día) no son diferentes de los que surgen en la población general 3 4. Sin embargo, algunos informes han indicado que las mujeres tratadas con una dosis más alta de tamoxifeno (40 mg/d) son más propensas a desarrollar tumores biológicamente más agresivos 5.

En un estudio temprano del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, la tasa de aparición de cáncer de endometrio entre las usuarias de tamoxifeno a las que se les administró 20 mg/d fue de 1,6 por cada 1.000 años-paciente, en comparación con 0.2 por 1.000 años-paciente entre las pacientes de control que tomaron placebo 3. En este estudio, la tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años del cáncer de mama fue un 38% mayor en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de placebo, lo que sugiere que el pequeño riesgo de desarrollar cáncer de endometrio se ve compensado por el importante beneficio de supervivencia que proporciona la terapia con tamoxifeno para las mujeres con cáncer de mama 3. La continuación del tratamiento con tamoxifeno durante 10 años redujo aún más el riesgo de recurrencia del cáncer de mama y la mortalidad 6. En una actualización de todos los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project en pacientes con cáncer de mama, la tasa de cáncer de endometrio fue de 1,26 por cada 1.000 pacientes-año en las mujeres tratadas con tamoxifeno frente a 0,58 por cada 1.000 pacientes-año en el grupo de placebo 7.

Los sarcomas uterinos consistentes en leiomiosarcoma, carcinosarcoma, sarcoma estromal endometrial de alto grado, adenosarcoma y sarcoma no especificado, son raros y se estima que comprenden el 8% de todos los casos de cáncer uterino invasivo 8. En una revisión de todos los ensayos de tratamiento del cáncer de mama del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, la tasa de sarcoma en las mujeres tratadas con tamoxifeno fue de 17 por cada 100.000 años-paciente, frente a ninguno en el grupo de placebo 7. De forma similar, en un ensayo separado de mujeres de alto riesgo sin cáncer de mama que tomaban tamoxifeno como parte de un ensayo de prevención del cáncer de mama con una mediana de seguimiento de 6.9 años, se produjeron cuatro sarcomas (17 por cada 100.000 pacientes-año) en el grupo de tamoxifeno frente a ninguno en el grupo de placebo 7. Esto se compara con la incidencia de uno a dos por cada 100.000 pacientes-año en la población general 9. Los datos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project son difíciles de interpretar debido a la rareza de los sarcomas uterinos y al hecho de que el efecto del uso de tamoxifeno en la tasa de sarcomas uterinos no era uno de los criterios de valoración primarios o secundarios en los informes originales.

Los datos del ensayo de prevención del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (P-1) sugieren que el riesgo de cáncer de mama invasivo y no invasivo se reduce notablemente con la profilaxis con tamoxifeno. En este ensayo, sin embargo, el cociente de riesgo de desarrollar cáncer de endometrio fue de 2,53 en las mujeres que utilizaron tamoxifeno en comparación con las que recibieron un placebo 10. Además, la capacidad del tamoxifeno para inducir la malignidad del endometrio, así como otras condiciones histopatológicas, parece diferir entre las mujeres premenopáusicas y las posmenopáusicas. En el ensayo de prevención de mujeres de alto riesgo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de endometrio entre las mujeres tratadas con tamoxifeno y las del grupo placebo en las mujeres de 49 años o menos; sin embargo, en las mujeres de 50 años o más, el cociente de riesgos fue de 4,01 (intervalo de confianza del 95%, 1,70-10,90) para las tratadas con tamoxifeno frente a las que recibieron placebo. La tasa anual fue de 3,05 neoplasias por cada 1.000 mujeres tratadas con tamoxifeno frente a 0,76 neoplasias por cada 1.000 mujeres que recibieron placebo 10. Otro estudio de mujeres con cáncer de mama descubrió que las mujeres premenopáusicas, tratadas o no, no presentaban diferencias en el grosor del endometrio en el examen ecográfico, el volumen uterino o los hallazgos histopatológicos, mientras que las mujeres posmenopáusicas tratadas con tamoxifeno presentaban un número significativamente mayor de anomalías 11.

Se han explorado varios enfoques para el cribado de mujeres asintomáticas que utilizan tamoxifeno en busca de proliferación endometrial anormal o cáncer de endometrio. La correlación es escasa entre las mediciones ultrasonográficas del grosor del endometrio y la patología anormal en usuarias asintomáticas de tamoxifeno debido a la hipertrofia del estroma subepitelial inducida por el tamoxifeno 12. En las mujeres asintomáticas que utilizan tamoxifeno, el cribado del cáncer de endometrio con ultrasonografía transvaginal rutinaria, biopsia endometrial o ambas no ha demostrado ser eficaz 13 14 15. Aunque las mujeres posmenopáusicas asintomáticas tratadas con tamoxifeno no deben someterse a pruebas rutinarias para diagnosticar la patología endometrial, la sonohisterografía ha mejorado la precisión de la ultrasonografía para excluir o detectar cambios anatómicos, cuando sea necesario 16.

Otros datos sugieren que pueden identificarse grupos de bajo y alto riesgo de pacientes posmenopáusicas antes del inicio del tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama 17 18 19. El cribado previo al tratamiento identificó 85 pacientes asintomáticas con pólipos benignos en 510 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recién diagnosticado (16,7%). Todos los pólipos fueron extirpados. En el momento de la polipectomía, dos pacientes tenían hiperplasias atípicas y posteriormente fueron sometidas a histerectomías. El resto fueron tratadas con tamoxifeno, 20 mg/día, durante un máximo de 5 años. La incidencia de hiperplasia atípica fue del 11,7% en el grupo con lesiones iniciales frente al 0,7% en el grupo sin lesiones (P<.0001), un riesgo 18 veces mayor. Además, se desarrollaron pólipos en el 17,6% del grupo con lesiones iniciales frente al 12,9% del grupo sin lesiones. Existe un mayor riesgo de formación de pólipos endometriales secundario al uso de tamoxifeno tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas 20.

Aunque el uso concurrente de progestina reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer en pacientes que reciben estrógenos sin oposición, se desconoce el efecto de la progestina en la evolución del cáncer de mama y en el endometrio de las mujeres que reciben tamoxifeno. Por lo tanto, no se puede defender su uso como medio para disminuir el riesgo en las mujeres que toman tamoxifeno.

Sobre la base de estos datos, el Comité recomienda lo siguiente:

• El uso de tamoxifeno puede ampliarse a 10 años en función de nuevos datos que demuestren un beneficio adicional.

• Se debe informar a las mujeres que toman tamoxifeno sobre los riesgos de proliferación endometrial, hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio y sarcomas uterinos. Se les debe animar a que informen rápidamente de cualquier síntoma vaginal anormal, incluyendo flujo sanguinolento, manchado o leucorrea.

• Cualquier sangrado vaginal anormal, flujo vaginal sanguinolento, manchado o manchado debe ser investigado.

• Las mujeres posmenopáusicas que toman tamoxifeno deben ser vigiladas estrechamente para detectar síntomas de hiperplasia endometrial o cáncer.

• Las mujeres premenopáusicas tratadas con tamoxifeno no tienen un mayor riesgo conocido de cáncer de útero y, por lo tanto, no requieren un control adicional más allá de la atención ginecológica rutinaria.

• A menos que se haya identificado que la paciente tiene un alto riesgo de cáncer de endometrio, la vigilancia rutinaria del endometrio no ha demostrado ser eficaz para aumentar la detección precoz del cáncer de endometrio en las mujeres que utilizan tamoxifeno. Dicha vigilancia puede conducir a procedimientos diagnósticos más invasivos y costosos y, por lo tanto, no se recomienda.

• La evidencia emergente sugiere la presencia de grupos de alto y bajo riesgo para el desarrollo de hiperplasias atípicas con el tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas en base a la presencia o ausencia de pólipos endometriales benignos antes de la terapia. Por lo tanto, puede haber un papel para el cribado previo al tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con ultrasonografía transvaginal, y sonohisterografía cuando sea necesario, o histeroscopia en la consulta antes de iniciar el tratamiento con tamoxifeno.

• Si se desarrolla una hiperplasia endometrial atípica, se debe instituir un tratamiento ginecológico adecuado, y se debe reevaluar el uso de tamoxifeno. Si se aconseja el uso continuado de la terapia con tamoxifeno y la paciente acepta los riesgos, debe considerarse la histerectomía en mujeres con hiperplasia endometrial atípica. El uso de tamoxifeno puede reinstaurarse tras una histerectomía por carcinoma endometrial en consulta con el médico responsable del cuidado de la mama de la mujer.