Under tiden som han studerade vid NIU spelade Harris sin första stora filmroll i basketdramat Above the Rim, med Tupac Shakur som motspelare, och han medverkade i många teaterproduktioner av olika pjäser på off-Broadway. Harris gästspelade därefter i en rad olika TV- och filmproduktioner innan han porträtterade den legendariske rockgitarristen Jimi Hendrix i Showtimes film Hendrix från 2000.
Senare samma år fick Harris sin första NAACP Image Award-nominering för ”Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture” tillsammans med en Blockbuster Movie Award-nominering för ”Favorite Supporting Actor in a Motion Picture” för sin roll som Julius ”Big Ju” Campbell i Remember the Titans. År 2002 medverkade han i den av Dame Dash producerade kultklassikern Paid in Full, baserad på den sanna historien om tre knarklangare i Harlem, där Harris spelade den riktiga huvudrollsinnehavaren Azie Faison.
Han spelade huvudrollen som Avon Barksdale, löst baserad på den riktiga Nathan Barksdale, i de tre första säsongerna av HBO:s originalserie The Wire, samt i ett avsnitt i den femte säsongen. Han producerade också sitt eget debutalbum, Beautiful Wonderful, som var tänkt att släppas 2005.
I juni 2008 avslöjade regissören Martin Guigui att Harris hade fått rollen som Nate ”Sweetwater” Clifton i Sweetwater, en film om den första svarta spelaren i NBA. I mars 2018 är den fortfarande under förproduktion.
År 2009 medverkade Harris i filmen Just Another Day, som en framgångsrik fiktiv rappare vid namn A-maze. Filmen handlar om en sammandrabbning mellan en ung uppåtsträvande rappare och en äldre rappare på toppen av sitt spel, den förstnämnda spelad av Jamie Hector (vars karaktär Marlo Stanfield hade en liknande roll med avseende på Harris karaktär i The Wire).
År 2012 berättade Harris för ESPN:s 30 for 30-film Benji. Samma år spelade han också Harold ”Mitch” Mitchell i Broadway-revyn av A Streetcar Named Desire av Tennessee Williams; tillsammans med Blair Underwood, Nicole Ari Parker och Daphne Rubin-Vega.
2015 återförenades han med The Wire-besättningsmedlemmen Michael B. Jordan i Creed, den senaste delen av Rocky-franchisen, och återtog rollen i uppföljaren.