Varför kliar vi?

Kära Dr. Lerner,
Jag har haft en outhärdlig klåda över hela kroppen och besökt förstklassiga dermatologer dussintals gånger, men klådan blir aldrig bättre. Jag smörjer in mig med krämer och tar en massa mediciner, som enligt läkarna kan bidra till den klåda jag känner. Jag kan inte beskriva hur hemskt det är. Jag tror att dessa krämer hjälper till att behandla symptomen, men inte själva sjukdomen eller allergin. Jag tror att det tar kål på mig när det är riktigt illa. Snälla, snälla hjälp mig. Snälla, jag står inte ut längre.

Ovanstående brev är typiskt för de förfrågningar jag får från mina eksempatienter. De har detta gemensamt: behandla min klåda. Medan histamin på huden utlöser känslan av en ren klåda, går klådan som orsakas av atopisk dermatit ofta bortom klådan och inkluderar en stickande, brännande och ibland smärtsam komponent. Men trots att det är ett universellt upplevt symptom vet ingen varför vi har klåda eller vad vi vinner på det.

Det finns några möjliga överväganden. De flesta eksemläkemedel riktar sig mot immunsystemet, men klådan är något som skulle kunna åtgärdas genom att rikta sig mot nervsystemet – för om nerverna blockerades skulle patienterna inte känna klådan. Och det väcker frågan, om man blockerar nerverna, kommer utslagen att försvinna?

Det finns en liten inflammation som alltid är närvarande även i den hud som inte är involverad i klådan. Så kanske är nerverna liksom påslagna, och kanske är immunförsvaret också påslaget. Och verkligheten är att alla dessa saker pratar med varandra i ett komplicerat nätverk av system.

Min historia

Att jag föddes som avkomma till två dermatologer skonade mig inte från att ha atopisk dermatit. Jag känner själv till klådan.

Som vuxen i den akademiska världen krävde mitt jobb att jag skulle vara i telefon hela tiden, och jag utvecklade vad jag kallade ”phonodermatit” – återkommande eksem på vänster sida av örat och i ansiktet. Det logiska vore att säga till en patient att hålla telefonen på det andra örat när han pratar, men människor är vanemänniskor och jag var van vid att hålla telefonen på ett visst sätt. Detta är verkliga problem. Jag känner din klåda.

I mitt arbete ville jag göra mer än att hålla patienternas händer när de går igenom sin resa med eksem; jag ville bidra till utvecklingen av nya saker, till exempel sätt att lindra klådan.

Klådan kommer att botas! Detta är inte något hopp för framtiden; utvecklingen sker just nu.

Mindre kända behandlingar för eksemklåda

Många människor har provat krämer eller steroider för att lindra klådan, men mindre kända behandlingar som påverkar nervsystemet, så kallade neuromodulatorer, kan också användas. Dessa behandlingar bör inte nödvändigtvis användas på barn, men de kan användas av vuxna.

En typ av neuromodulatorer är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), som folk tenderar att tänka på som antidepressiva medel – och det kan de vara – men de kan också vara till stor hjälp vid vissa fall av klåda.

Andra neuromodulatorer inkluderar serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI), gabapentin, pregabalin och läkemedlen aprepitant, amantadin och memantin.

Men även om dessa och besläktade preparat inte är lämpliga för många fall av atopisk dermatit, kan de vara användbara för vissa. Om du vill fullfölja dessa alternativ, men arbetar med en läkare som inte har kunskap om neuromodulatorbehandlingar, följ upp med en annan läkare som kanske kan överväga om du är en kandidat för denna typ av behandling.

En brist på behandlingar för klåda

Den kompletta listan över läkemedel som är godkända för att behandla klåda är kort och består av topiska steroider, antihistaminer och oclacitinib. Men antihistaminer fungerar ofta inte eftersom histaminer inte är inblandade i de flesta klådor, och oclacitinib är faktiskt en behandling för hundar, så den korta listan blir ännu mer fördärvad.

De goda nyheterna är att även om det finns en brist på läkemedel för att behandla klåda idag, arbetar det medicinska samfundet – inklusive läkemedelsföretag, NIH och det akademiska samfundet – för att tillhandahålla nya behandlingsalternativ.

Tillkommande behandlingar

En del lovande behandlingar är ännu inte godkända för att behandla klåda. De neuromodulatorer som tidigare nämnts är bland dem. Vi håller på att upptäcka att cannabis kan vara en annan.

Dr Sarina Elmariah, en neurovetare och dermatolog som jag samarbetar med, hade en patient som rapporterade att rökning av marijuana hjälpte till att lindra klådan som orsakades av hans atopiska dermatit. En annan patient som hade ett extremt svårt problem med behandling och som inte svarade på någonting, inklusive de neuromodulatorer som jag nämnde, såg en fördelaktig förändring efter att ha använt medicinsk cannabis i en stat där det är lagligt.

En patient på Massachusetts General Hospital med en fruktansvärd klåda fick problemet behandlat på sjukhuset och åkte sedan hem bara för att få det förvärrat igen. Tvätta, skölj, upprepa. Men efter att en familjemedlem gått bort upphörde mönstret, vilket kan tyda på att det sätt på vilket vi hanterar mellanmänskliga relationer bidrar till klådfaktorn.

Hur fungerar klådan?

Och även om vi inte vet så mycket om hur man behandlar klådan, så vet vi en del om hur klådan fungerar.

Mastceller i huden släpper ut histamin – en liten molekyl som interagerar med en histaminreceptor som finns på nerver i huden. Denna interaktion skickar en signal till ryggmärgen och till hjärnan. Hjärnan säger då: ”Du kliar, gå vidare och klia dig”. Och den logiska reaktionen är naturligtvis att helt enkelt motstå det meddelandet genom att inte klia sig. Men eftersom det är nästan omöjligt att inte klia sig försöker vi säga till patienterna att försöka klia sig mindre eller att klämma på en gummibricka som ett sätt att få denna befrielse.

För att lära oss mer om hur klåda fungerar utanför histaminet vände vi oss till en urgammal substans – klåda-pulver. Eftersom det verkligen orsakar klåda, men ändå inte fungerar genom histamin, öppnade vi på nytt en sedan länge avslutad förfrågan om vilken faktor i klöppulver som skapar en kliande och brännande känsla på huden.

Klöppulver kommer faktiskt från en tropisk bönväxt som växer över hela världen. Växten ger upphov till baljor som är täckta med små hårstrån. Vi tog bort håren från baljorna i labbet och extraherade vad vi hoppades skulle vara den aktiva beståndsdelen i kliande pulver.

För att jag gillar att vara min egen försökskanin testade jag dem på mig själv genom att lägga håren i lösningsmedel av olika slag, bland annat vatten och alkohol.

Vi arbetade för att isolera den aktiva komponenten, ett protein, identifiera dess aminosyror och klona genen så att vi kunde reproducera den. Efter att ha hittat den aktiva komponenten kunde vi se att den liknade en gen som också finns hos människor, där den också orsakar klåda.

Ett par företag arbetar med behandlingar relaterade till detta. En idé innebär att blockera den aktiviteten, vilket skulle kunna fungera som ett sätt att behandla klåda.

Stoppa eksemklåda genom att blockera cytokiner

Med hjälp av kortisoner, eller steroider, kan vi blockera immunceller och inflammation, men kortisoner har nackdelar, som vi alla vet.

Ett annat läkemedel är tacrolimus. Det kan blockera inflammation utan biverkningarna av steroider och kan vara användbart för att behandla klåda.

Den viktigaste hudcellen är en keratinocyt som sänder och tar emot signaler till och från nervfibrer i huden. Och det finns en särskild nervfiber som kallas C-fibrer som går till ett område utanför ryggmärgen, sedan in i ryggmärgen där den kopplas samman med andra nerver som färdas uppåt i ryggmärgen till hjärnan där klåda-klåda-cykeln produceras.

Så vi börjar utforska om vi kan blockera rätt cytokin utan att skapa problem som skulle uppstå när andra saker stängs av. Frågan är om det finns vissa cytokiner som kan vara bättre att blockera än andra.

Dupilumab är säkert ett bra ställe att börja på. Det slår mot interleukin 4. Genentech har ett läkemedel som blockerar en antikropp som kallas IgE, som är inblandad i allergi och nässelutslag.

Interleukin 17 är verkligen viktigt vid psoriasis, interleukin 31 är viktigt vid klåda. Kanske kan blockering av interleukin 31 hjälpa till att behandla klåda.

En annan cytokin är TSLP, thymic stromal lymphopoietin, som tillverkas av T-celler, men som interagerar med receptorer på nerverna. Andra receptorer för cytokiner som du kommer att få höra mer om i framtiden är TRPs, eller transient receptor potential channels. Stora framsteg har rapporterats mycket nyligen i högprofilerade tidskrifter när det gäller TRP A1 och TRPV3. Dessa TRPs finns på keratinocyter och på nervfibrer. Staphylococcus är känd för att interagera med en av dessa TRP-kanaler för att direkt orsaka smärta och eventuellt orsaka en viss grad av klåda.

Voltstyrda natriumkanaler finns på nerver, och när de aktiveras är denna så kallade ”aktionspotential” inblandad i överföringen av nervsignaler.

Om vi kunde blockera nervfibrerna och aktionspotentialen skulle känslan av klåda blockeras. Jag tror att många utslag skulle försvinna om patienten inte kände klådan. Om vi blockerar nerverna skulle vi kanske kunna undkomma klåda-klåda-cykeln.

Brain natriuretic peptide eller BNP och gastrin-releasing peptide eller GRP är ytterligare två saker som aktiverar klåda, så det kan vara möjligt att blockering av dessa skulle vara till hjälp.

En annan sak att tänka på är den naturliga balansen i hur våra kroppar fungerar. När vi manipulerar en sak uppstår en motbalans.

Det visar sig att våra kroppar faktiskt är försedda med endogena molekyler, till exempel dynorfin, som dämpar klådan. Detta väcker frågan om vi i stället för att blockera nerver eller cytokiner kan dra nytta av saker som redan finns inom oss för att dämpa klådan.

Även om klådan är komplicerad håller mekanismerna för klådan på att klarläggas, och forskarna försöker ta reda på om läkemedel som blockerar nerverna skulle fungera för att stoppa klådan. Nya läkemedel är på väg.

Förbehandling av skov med lidokain

Särskilt nyligen har vi börjat injicera möss med en version av bedövningsmedlet lidokain, samtidigt som vi ger dem atopisk dermatit.

Vi upptäcker med dessa studier i laboratoriet att vi kan förbehandla vissa patienters kliande eksem med aktuellt lidokain, och förhindra utvecklingen av klådan. Vi lär oss att i närvaro av lidokain kliar möss inte bara mindre, de får inte heller utslag. Så för vissa patienter som kan känna att ett uppblossande är på väg kan vi kanske ingripa.

Samt sett tror jag att framtiden är ljus när det gäller att klargöra mekanismerna för klåda och utveckla nya sätt att blockera dessa mekanismer, så att patienter, som den herre vars brev jag delade i början av den här artikeln, kan finna den lindring som de så desperat söker.

Ethan Lerner, M.D., Ph.D., är docent i dermatologi vid Harvard Medical School och studerar mekanismerna för klåda vid Massachusetts General Hospital.